CGAS-Gen

Das CGAS-Gen  (CGAS  steht für: Cyclic GMP-AMP Synthase) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromsom 6q13 lokalisiert ist. Das Gen kodiert für die zyklische GMP-AMP Synthase, einer  Nucleotidyltransferase, die die Bildung von zyklischem GMP-AMP (2',3'-cGAMP) aus ATP und GTP katalysiert und eine Schlüsselrolle in der angeborenen Immunität spielt  (Sun L et al. 2013; Yang N et al. 2023).

Die 2',3'-zyklische GMP-AMP-Synthase-Aktivität umfasst die Chromatin-Bindungsaktivität und Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-Bindungsaktivität. Das Enzym ist an mehreren Prozessen beteiligt, so auch an der zellulären Reaktion auf exogene dsRNA, der positiven Regulierung der intrazellulären Signaltransduktion und der Regulierung der Abwehrreaktion. Befindet sich in mehreren zellulären Komponenten, u. a. im Zytosol, im Zellkern und am Ort des Doppelstrangbruchs. Wirkt als wichtiger DNA-Sensor: Bindet direkt an doppelsträngige DNA (dsDNA) und induziert die Bildung von flüssigkeitsähnlichen Tröpfchen, in denen CGAS aktiviert wird, was zur Synthese von 2',3'-cGAMP führt, einem zweiten Botenstoff, der an STING1 bindet und dieses aktiviert, wodurch die Produktion von Typ-I-Interferon ausgelöst wird (Yang X et al. (2022). Wirkt als wichtiger Sensor für fremde DNA, wobei das Vorhandensein von doppelsträngiger DNA (dsDNA) im Zytoplasma ein Gefahrensignal darstellt, das die Immunreaktion auslöst (Tao J et al. (2017). Hat antivirale Aktivität, indem es die Anwesenheit von dsDNA aus DNA-Viren im Zytoplasma erkennt. Wirkt auch als Sensor des angeborenen Immunsystems für Infektionen durch Retroviren wie HIV-2. Erkennt auch das Vorhandensein von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs), die nach der Phagozytose in das Zytosol verlagert werden, was zur Synthese von 2',3'-cGAMP führt (Apel F et al. )

Neben fremder DNA können sie auch durch körpereigene nukleare oder mitochondriale DNA aktiviert werden. Wenn bei zellulärem Stress (z. B. mitochondrialer Stress, SARS-CoV-2-Infektion, die eine schwere COVID-19-Krankheit verursacht, DNA-Schäden, mitotischer Stillstand oder Seneszenz) Eigen-DNA in das Zytosol gelangt oder in Form von zytosolischen Mikronuklei vorliegt, wird CGAS aktiviert, was zu einem Zustand steriler Entzündung führt. Im Gegensatz zu anderen Säugetieren weist das menschliche CGAS artspezifische Mechanismen der DNA-Erkennung auf und produziert weniger 2',3'-cGAMP, was eine besser abgestimmte Reaktion auf Pathogene ermöglicht.

Zu den Krankheiten, die mit CGAS assoziiert sind, gehören Covid-19 -Infektionen.

1. Apel F, Andreeva L, Knackstedt LS et al. (2021) The cytosolic DNA sensor cGAS recognizes neutrophil extracellular traps. Sci Signal14:eaax7942).
2. Sun L et al. (2013) Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science339:786-791.
3. Tao J et al. (2017) Nonspecific DNA Binding of cGAS N Terminus Promotes cGAS Activation. J Immunol 198:3627-3636.
4. Yang N et al. (2023) Vaccinia E5 is a major inhibitor of the DNA sensor cGAS. Nat Commun 14:2898.
5. Yang X et al. (2022) MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation. Sci Signal 15(732):eabk3067.