Subkutanes weisses Fettgewebe

Das Fettgewebe wird in braunes Fettgewebe (Brown adipose tissue/BAT) und weißes Fettgewebe (White adipose tissue/WAT) unterteilt. Braunes Fettgewebe - BAT zeichnet sich hauptsächlich durch multilokuläre Lipidtröpfchen und eine große Anzahl von Mitochondrien aus, die die Fähigkeit verleihen, durch „non-shivering thermogenesis“ Thermogenese Wärme zu produzieren.

Im Gegensatz dazu besteht das Weisse Fettgewebe (WAT) aus großen Adipozyten mit einem einzigen Lipidtröpfchen und im Vergleich zu BAT weniger Mitochondrien. Diese Morphologie verleiht WAT die Fähigkeit zur Energiespeicherung und Homöostase als Reaktion auf den Nährstoffbedarf (van Marken Lichtenbelt W. 2012).

Beim Menschen kann das WAT wie folgt unterteilt werden:

• das viszerale WAT (VAT) besteht aus dem omentalen, mesenterialen, retroperitonealen, gonadalen und dem perikardialen WAT
• das kutan/subkutane WAT (SAT). Dieses wird unterteilt in ein:
  • dermales WAT (dWAT) und das daran anschließende, tiefer gelegenene
  • subkutane WAT.

Das subkutane WAT (SAT) bildet zusammen mit Dermis und Epidermis die Oberfläche des Körpers und ist wesentlich für ihre Konturierung zuständig.

VAT und SAT weisen erheblich unterschiedliche mechanische, biochemische sowie endokrine Eigenschaften auf. Personen mit einer hohen VAT-Menge neigen zu endokrinen Störungen zu Stoffwechselentgleisungen (Schlecht I et al. 2017; Shuster A et al. 2012). Eine erhöhte VAT-Masse steht in direktem Zusammenhang mit einer schlechten Prognose bei Stoffwechselerkrankungen.

Krankheiten bei Adipositas: Adipositas ist durch eine übermäßige Ansammlung von Körperfett im WAT gekennzeichnet. Diese ist v.a. auf ein Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und -verbrauch zurückzuführen. Ein Zunahme der VAT- und SAT-Massen führt zu einem Anstieg des Body-Mass-Index (BMI), der wiederum mit den diversen Begleiterkrankungen einer Adipositas in Verbindung gebracht wird.

Adipöse Personen haben eine geringere SAT-Masse. Dies trägt zu einer weiteren Verschlechterung der Insulinreaktion bei und begünstigt die Entstehung von T2-Diabetes (Indulekha K et al.2011). Daraus resultiert die Erkenntnis, dass sowohl SAT als auch VAT die Insulinresistenz beeinflussen, jedoch mit gegensätzlichen Rollen. Während eine Zunahme der SAT mit einem besseren Stoffwechselstatus verbunden ist, steht eine Zunahme der VAT mit einer Verschlechterung des Stoffwechselstatus in Zusammenhang.

Die Verteilung des Fettgewebes verändert sich sowohl mit zunehmender Adipositas als auch mit zunehmendem Alter. Eine Zunahme von SAT und des VAT/SAT-Verhältnisses verschlechtert den Stoffwechselstatus von Personen sowie ihre Lebenserwartung.

Veränderungen des WAT im Alter: Analog zur Adipositas ist auch das Altern ein wesentlicher Faktor für die Verschlechterung des Stoffwechsels und steht im Zusammenhang mit der Entstehung des Metabolischen Syndroms. Das Altern fördert die Umverteilung des WAT.  ES kommt zu einem Verlust an SAT und kzu einem ein höheren Anteil an VAT (Schosserer M et al. 2018). Diese Umverteilung des WAT führt wahrscheinlich  zu einem schlechteren Stoffwechselstatus älterer Menschen im Vergleich zu jüngeren Menschen.

Das Altern beeinflusst die Zellphysiologie mesenchymaler Stammzellen indem es die Zellproliferationsfähigkeit und Plastizität verändert und zelluläre Seneszenzmerkmale fördert. Gealterte Fettzellen weisen eine verringerte Proliferationsrate und ein vermindertes chondrogenes und osteogenes Potenzial auf, was mit einer Zunahme der adipogenen Differenzierung und des Seneszenzverhaltens einhergeht. Sie weisen eine verminderte Funktionalität auf, was zur metabolischen Beeinträchtigung des Fettgewebes beiträgt. Adipokine sind die wichtigsten endokrinen Moleküle, die vom Fettgewebe ausgeschüttet werden und zur strukturellen und funktionellen Umgestaltung des WAT beitragen. Diese Hormone sind bedeutend für die Chemoattraktion von Immunzellen. Sie fördern chronische und autokrine niedriggradige Entzündungen und sind mit mehreren durch die Adipositas hervorgerufenen Pathologien assoziiert. 

Das WAT besteht aus reifen Adipozyten und einer stromalen-vaskulären Fraktion (SVF), zu der Präadipozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Stammzellen und Immunzellen gehören. Jede Subpopulation im Fettgewebe verändert sich entsprechend ihrem Stoffwechselstatus und dem Alterungsprozess.

Reife Adipozyten: Eine der Hauptzellarten im WAT sind reife Adipozyten. Sie dienen als Energiespeicher und sind in der Lage, endokrine Moleküle zu sekretieren, die den Stoffwechsel regulieren. Eine Hypertrophie der Adipozyten fördert die Hypoxie im WAT. Sie induziert eine latente WAT-Entzündung, die mit Stoffwechselstörungen assoziiert ist (Shuster A et al. 2012).

Die Anzahl der Adipozyten im AT eines Individuums bleibt während des gesamten Lebens weitgehend konstant (Spalding KL et al. 2008). Auch die Adipositas führt nicht zu einer numerischen Zunahme der Adipozyten sondern zu einer Zunahme der Hypertrophie der Adipozyten. Hierdurch werden die ERK- und p38 MAPK-Signalwege aktiviert, was zu einer Zunahme der CCL2-Expression in Adipozyten führt. Dies trägt zur Rekrutierung von Makrophagen bei sowie zur Apoptose von Adipozyten bei. Die  resultierende Freisetzung von Triglyceriden aktiviert wiederum die TLR4-Rezeptoren in Makrophagen, wodurch der IKK/NF-κB-Signalweg und damit die TNF-alpha-Sekretion aktiviert werden. Sowohl Triglyceride als auch TNF-alpha sind entscheidend für die Entwicklung einer Insulinresistenz, da sie die IRS-1-Signalkaskade hemmen und die Glukoseaufnahme in das AT beeinflussen. Somit fördert eine Zunahme des WAT die Infiltration proinflammatorischer Immunzellen, eine erhöhte Sekretion von Zytokinen. Die Prognose bei verwandten metabolischen Erkrankungen wird verschlechtert.

Präadipozyten: Präadipozyten sind die Vorläuferzellen der Adipozyten. Sie spielen eine wesentliche Rolle bei der Adipogenese. Dies hängt auch mit dem Stoffwechselstatus und dem Alter der Probanden zusammen. Dabei ist die adipogene Kapazität subkutaner Präadipozyten höher ist als die von Präadipozyten aus viszeralem oder omentalem Fettgewebe. Bei schlanken Frauen ist die Anzahl der differenzierten Präadipozyten signifikant höher als bei adipösen Frauen. Frauen mit einem höheren Adipositasgrad (BMI > 35 kg/m2) sind anfälliger für Apoptose-Stimuli als schlanke Frauen mit einem geringeren Adipositasgrad (BMI < 35 kg/m2).

Immunzellen:

• Makrophagen: Makrophagen wurden als erste Immunpopulation im AT beschrieben (ATMs). ATMs lassen sich grob in M1 mit einem proinflammatorischen Phänotyp und M2 mit einem immunsuppressiven Phänotyp unterteilen. Beide Subpopulationen sind im Fettgewebe (AT) in unterschiedlichen Anteilen vorhanden, wobei  die Gesamtzahl der Makrophagen pro Gramm WAT bei Probanden mit ähnlichem BMI in SAT und VAT vergleichbar groß ist (Lesna IK et al. 2017).
  Der M1-Phänotyp findet sich vorwiegend in adipösem WAT und in hohen Anteilen bei Probanden mit metabolischen Komplikationen. Die Hypertrophie des WAT erhöht die Chemokin-Expression (CCL2) in Adipozyten, die Sekretion von Adipokinen. Es kommt zu einer Rekrutierung von M1-Makrophagen (Tourniaire F et al. 2013). Bei Zunahme des Gewichts und damit auch der Adipozytengröße , kommt es zu einer  Zunahme der M1- Makrophagen (M1-Typ) (Weisberg SP et al. 2003). WAT-infiltrierte ATMs sind für die Expression von TNF-alpha, MCP-1, IFN-gamma, iNOS und Interleukin-6 im WAT verantwortlich. Wichtig sit, dass die Anzahl der Makrophagen im WAT bei adipösen Probanden höher ist als bei schlanken Probanden. AT-M1-Makrophagen zeigen eine höhere Infiltration und eine stärkere Korrelation mit dem BMI als die VAT-M1-Makrophagen.
• Das Altern ist (analog zur Adipositas) durch eine Zunahme der Anzahl von Makrophagen des M1-Phänotyps und eine Abnahme der Makrophagen des M2-Phänotyps im WAT gekennzeichnet. Ein Vergleich der Anzahl von ATMs bei prämenopausalen und postmenopausalen Frauen ergab, dass der M1-Phänotyp bei älteren Probandinnen im VAT häufiger auftrat als im SAT (Kralova Lesna I et al.2016). Tierexperimentell zeigt sich, dass das M1/M2-Verhältnis mit zunehmendem Alter ansteigt, was die Förderung eines proinflammatorischen Phänotyps hindeutet. Studien, die den Einfluss von Gewichtsverlust auf die Anzahl der ATMs untersuchten, zeigten eine Abnahme des M1-Phänotyps nach einer Gewichtsreduktion. Ein Anstieg des BMI ist mit einer höheren Makrophageninfiltration im AT und in der Folge mit einer Verschlechterung der Insulinsensitivität verbunden.
• T-Zellen: CD4⁺T-Zellen werden in regulatorische T-Zellen (Tregs) und T-Helfer-Zellen (Th-Helfer-Zellen: Th1-, Th2- und Th17-Zellen) unterteilt. Sowohl Adipositas als auch Alterung fördern die Infiltration von T-Zellen im WAT, wodurch ein proinflammatorischer Zustand begünstigt wird (begünstig die Entwicklung von Stoffwechselerkrankungen). Die Durchsetzung des Fettgewebes mit Th2-Zellen ist mit einer antiinflammatorischen Reaktionsweise assoziiert. Sie geht mit einer WAT-Hypertrophie einher und sit mit metabolischen Komplikationen assoziiert.
• CD4⁺ T-regulatorische Zellen (Treg): Tregs haben eine immunmodulatorische Rolle, da sie für die Kontrolle der Fettgewebs-Entzündung und die Entwicklung von IR verantwortlich sind. Tierexperimentell nachweislich ist, bei schlanken Mäusen (im Vergleich zu fettleibigen Mäusen) das Vorhandensein eines höheren Anteils an Tregs im SAT und VAT. Adipositas führt im Fettgewebe zu einer Verringerung der Tregs und zu einer Veränderung der Signatur der verbleibenden Treg-Population. Hingegen  fördert das Altern eine Zunahme der Treg-Infiltration im AT. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Tregs eine Entzündung des Fettgewebes  bei Adipositas verhindern. In Alterungsmodellen ist jedoch die Anzahl der Treg-Zellen erhöht, weshalb weitere Nachweise erforderlich sind, um ihre Rolle im Alterungsprozess zu bestimmen.
• CD8⁺-T-Zellen: Dieser T-Zell-Subtyp ist durch die Sekretion von IFN-gamma gekennzeichnet. Seine Population nimmt bei Adipositas und bei Alterung im VAT und SAT zu (Travers RL et al. 2015). Auch die CD8⁺-Genexpression korreliert im SAT mit dem BMI. Die Depletion von CD8⁺-T-Zellen verbessert die Glukosetoleranz, die Insulinsensitivität und die Inflammtion des Fettgewebes. Die gesteigerte Infiltration von CD8⁺-T-Zellen führt zur Rekrutierung von Makrophagen und zur M1-Polarisierung, was wiederum die Inflammation des Fettgewebes verstärkt.
• B-Zellen: Eine Zunahme der in das WAT infiltrierten B-Zellen wurde bei Adipositas und Alterung beobachtet. Tierexperimentell korreliert im VAT, jedoch nicht im SAT die B1-Akkumulation mit dem Alter, was darauf hindeutet, dass diese Zellen zu altersbedingten Stoffwechselerkrankungen beitragen könnten. Eine arzneilich beeinträchtigte B-Zell-Funktion führt eine Verbesserung der altersbedingten Isulinresistenz.
• Inflammaging ist eine chronische Entzündung, die bei älteren Menschen auftritt (Muller L et al. 2019) und geht mit Insulinresistenz bei älteren Menschen parallel.
• B2-Zellen:  Sowohl bei Adipositas wie bei höherem Alter weisen Mäuse eine erhöhte Anzahl von B2-Zellen im VAT auf.
• Dendritische Zellen: Die Zahl dendritischer Zellen (DCs), d.h. konventionelle DCs (cDCs als Antigen-präsentierende Zellen) und plasmazytoide DCs sind im Fettgewebe von adipösen Probanden erhöht (Merad M et al. 2013). Adipöse Mäuse zeigen eine erhöhte Akkumulation von DCs im WAT mit höheren Genexpressionswerten für IL-2, IL-1α, IFN-gamma und IL-1beta, jedoch nicht für IL-6 und TNF-alpha. Es ist anzunehmen, dass pDCs als Quelle für die IFN-Sekretion und M1-Polarisierung fungieren und folglich Entzündungen und Insulinresistenz bei Adipositas fördern (Ghosh AR et al. 2016). Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die DC-Infiltration und die daraus resultierende IFN-1-Sekretion zu einem proinflammatorischen Phänotyp beitragen. Die Rolle von DCs bei der Seneszenz muss noch geklärt werden.

Veränderungen der in das WAT infiltrierten Immunzellen bei Adipositas und Alterung:

Immunzellen sind für die Aufrechterhaltung einer Homöostase im Fettgewebe verantwortlich, indem sie über M2-, Tregs-, Th2-, Bregs- und B1-Zellen (Lymphozyten) entzündungshemmende Zytokine ausschütten, was zur Aufrechterhaltung der Insulinsensitivität beiträgt. In adipösem oder gealtertem WAT kommt es zu einer Zunahme proinflammatorischer Immunzellen wie M1-, Th1-, CD8+ T-, 4BL- und B2-Zellen. Diese Verschiebung führt zu einer Dysfunktion des Fettgewebes und zur Insulinresistenz. Diäten die zu einer Gewichtsabnahme führen tragen zu einer Verbesserung des Stoffwechselstatus bei (Rossmeislová L et al. 2013). 

Inflammaging: Das Altern ist ebenso wie Adipositas durch chronische, niedriggradige systemische Entzündungen in mehreren Geweben gekennzeichnet, die auf eine Dysregulation des Immunsystems zurückzuführen sind - „Inflammaging“ (Franceschi C et al. 2014). Mit zunehmendem Alter des Fettgewebes trägt das Inflammaging zur Entstehung und zum Fortschreiten von Stoffwechselerkrankungen bei älteren Menschen bei und beeinträchtigt deren Lebenserwartung.

Umbau des Fettgewebes im Alter: Adipositas-assoziierte metabolische Komplikationen werden auch im Alter beobachtet und stehen in Zusammenhang mit einer verkürzten Lebensdauer. In diesem Zusammenhang erhöhen metabolische Interventionen, die zu Gewichtsverlust führen, auch die Lebenserwartung (Masoro EJ 2006; Picard F et al. 2005). Mit Rapamycin behandelte, adipöse Mäuse, IRS1-null- und S6K1-null-Mäuse zeigten eine nur begrenzte Adipogenese und eine Verlängerung der Lebensdauer. Dies deutet darauf hin, dass die Fettansammlung zur Verringerung der Lebenserwartung im Alter beiträgt.

Rolle der extrazellulären Matrix im Fettgewebe und Fibrose: In späten Stadien der Adipositas kommt es zu einer Anhäufung von Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) und in der Folge zu einer Fibrose des Fettgewebes, die mit dem bei Adipositas beobachteten proinflammatorischen Phänotyp in Verbindung steht. Studien an adipösen Menschen und Mausmodellen haben gezeigt, dass die Kollagenexpression im WAT bei adipösen Probanden erhöht ist und mit Insulinresistenz, Entzündungsmarkern, der Größe der fibrotischen Bereiche und der Anzahl der infiltrierten Makrophagen korreliert (Reggio S et al. 2016). Darüber hinaus zeigten COL6 (Kollagen-6-)-Knockout-Mäuse weniger AT-Fibrose und Entzündungen sowie einen verbesserten Glukosestoffwechsel.

Apoptose und Fettgewebe: Die Apoptose von Adipozyten und die Fibrose sind entscheidende Ereignisse, die die AT-Makrophagen-Infiltration und in der Folge die Entwicklung von Adipositas-assoziierten Stoffwechselerkrankungen fördern. Das AT von adipösen Mäusen zeigte eine stärkere Hypertrophie und Entzündung, Ereignisse, die typischerweise mit einem proapoptotischen Phänotyp assoziiert sind. Vieles deutet daraufhin dass die Adipozytenapoptose der Ursprung der Makrophageninfiltration im AT sein könnte und somit Adipositas-assoziierte Erkrankungen auslöst. Diese Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Apoptose und Fibrose des AT bei älteren Menschen höher ist, wodurch wiederum Stoffwechselerkrankungen gefördert werden.

1. Aron-Wisnewsky J et al. (2009) Human adipose tissue macrophages: m1 and m2 cell surface markers in subcutaneous and omental depots and after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 94: 4619-4623.
2. Barchetta I et al. (2019)  Sick fat: the good and the bad of old and new circulating markers of adipose tissue inflammationJ. Endocrinol Invest 42: 1257-1272
3. Brüggen MC et al. (2020) Subcutaneous white adipose tissue: The deepest layer of the cutaneous immune barrier. J Dtsch Dermatol Ges 18:1225-1227.
4. Franceschi C et al. (2014) Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 69 (Suppl 1): 4-S9
5. Ghosh AR et al. (2016) Adipose Recruitment and Activation of Plasmacytoid Dendritic Cells Fuel Metaflammation. Diabetes 65: 3440-3452
6. Indulekha K et al.(2011) Association of visceral and subcutaneous fat with glucose intolerance, insulin resistance, adipocytokines and inflammatory markers in Asian Indians (CURES-113). Clin Biochem 44: 281-287
7. Kawai T et al. (2021) Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol 320:C375–C391.
8. Kloting N et al.(2010) Insulin-sensitive obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab 299: E506-E515.
9. Kralova Lesna I et al.(2016) Characterisation and comparison of adipose tissue macrophages from human subcutaneous, visceral and perivascular adipose tissue. JTransl Med 14: 208
10. Lesna IK et al. (2017) Human adipose tissue accumulation is associated with pro-inflammatory changes in subcutaneous rather than visceral adipose tissue. Nutr Diabetes 7:264
11. Marangoni RG et al. (2017) The roles of dermal white adipose tissue loss in scleroderma skin fibrosis. Curr Opin Rheumatol 29:585-590.
12. Maredziak M et al. (2016) The Influence of Aging on the Regenerative Potential of Human Adipose Derived Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Int 2016: 2152435
13. Masoro EJ (2006) Caloric restriction and aging: controversial issues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 61: 14-19
14. Mau,T et al. (2018) Adipose tissue inflammation in aging. Exp. Gerontol 105: 27-31
15. Merad M et al. (2013) The dendritic cell lineage: ontogeny and function of dendritic cells and their subsets in the steady state and the inflamed setting. Annu Rev Immunol 31: 563-604
16. Muller L et al. (2019) The Immune System and Its Dysregulation with Aging.  Subcell Biochem 91: 21-43
17. Paul W et al. (2010) How are TH2-type immune responses initiated and amplified? Nat. Rev. Immunol 10: 225-235
18. Picard F et al. (2005) Molecular links between aging and adipose tissue. Int J Obes (Lond) 29 (Suppl 1): 36-S39
19. Reggio S et al. (2016) Increased Basement Membrane Components in Adipose Tissue During Obesity: Links With TGFbeta and Metabolic Phenotypes. J Clin Endocrinol Metab 101: 2578-2587.
20. Reyes-Farias M et al. (2021) White adipose tissue dysfunction in obesity and aging. Biochem Pharmacol 192:114723.
21. Rossmeislová L et al. (2013) Weight Loss Improves the Adipogenic Capacity of Human Preadipocytes and Modulates Their Secretory Profile 62: 1990-1995.
22. Schlecht I et al. (2017) Visceral adipose tissue but not subcutaneous adipose tissue is associated with urine and serum metabolites. PLoS One 12: e0175133
23. Schosserer M et al. (2018) Age-Induced Changes in White, Brite, and Brown Adipose Depots: A Mini-Review. Gerontology 64: 229-236
24. Shuster A et al. (2012) The clinical importance of visceral adiposity: a critical review of methods for visceral adipose tissue analysis. Br J Radiol 85: 1-10
25. Song Q et al. (2025) Crosstalk between white adipose tissue and skin: Unraveling its role in psoriasis pathogenesis (Review). Mol Med Rep 31:169.
26. Spalding KL et al. (2008)  Dynamics of fat cell turnover in humans.Nature 453: 783-787
27. Tourniaire F et al. (2013) Chemokine Expression in Inflamed Adipose Tissue Is Mainly Mediated by NF-kappaB. PLoS One 8: e66515
28. Travers RL et al. (2015)  The impact of adiposity on adipose tissue-resident lymphocyte activation in humans. Int J Obes (Lond) 39: 762-769
29. van Marken Lichtenbelt W. (2012) Brown adipose tissue and the regulation of nonshivering thermogenesis. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 15: 547-552
30. Weisberg SP et al. (2003) Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue.J Clin Invest 112: 1796-1808