Lyme-Borreliose und Inflammation

Zuletzt aktualisiert am: 23.06.2024

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Synonym(e)

Entzündung bei Borreliose

Definition

Borrelien induzieren im Organismus eine sehr spezielle offenbar auch zeitlich begrenzte Immunantwort, die von der zeitlichen Phase der Infektion abhängt.

Allgemeine Information

Im Stadium 1, dem Erythema migrans, zeigen Biopsien aus den ersten Tagen der Infektion ein papilläres Hautödem und ein gemischtes Infiltrat, das hauptsächlich aus T-Zellen, dendritischen Zellen und Monozyten oder Makrophagen besteht (Duray PH 1989). Die Zytokinexpression in diesem Stadium ist überwiegend proinflammatorisch und umfasst erhöhte Spiegel von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Interleukin-2, Interleukin-6 und Typ-I-Interferonen (INF-alfa und IFN-beta).

Rolle der neutrophilen Granulozyten: Aus Tier- und Humanstudien ist bekannt, dass neutrophile Granulozyten B. burgdorferi sehr effektiv abtöten können. Offenbar sind neutrophile Granulozyten nur in einer sehr frühen Phase der Infektion vorhanden. Bei Fortschreiten der frühen Infektion über 24 Stunden hinaus sind sie nicht mehr vorhanden, während T-Zellen, dendritische Zellen und Monozyten weiterhin existieren (Müllegger RR et al. 2000). Interessanterweise hemmt Zeckenspeichel die Funktion der Neutrophilen und kann somit die Etablierung einer B. burgdorferi-Infektion unterstützen. Die ineffiziente neutrophile Antwort sit wahrscheinlich ein Grund dafür, dass B. burgdorferi der Elimination effektiv entgehen kann. Die Infektion wird im Säugetierwirt wirksam etabliert. Bei Tieren, die künstlich erhöhte Mengen eines Neutrophilen-attrahierenden-Chemokins exprimieren, wird B. burgdorferi nach der Inokulation in die Dermis rasch beseitigt. Dies lässt darauf schließen, dass ein Fehlen neutrophiler Granuloyzten für die Etablierung der Infektion von großer Bedeutung ist (Xu Q et al. 2007).

Komplement: Komplement spielt ebenfalls eine frühe Rolle bei der Kontrolle der Infektion, wahrscheinlich durch Verstärkung der Phagozytose und Opsonisierung über den klassischen Weg. Wenn sich bei der frühen Borreliose die Erythema migrans-Läsionen über Tage hinweg fortentwickeln, kommt es zu dichten perivaskulären und interstitiellen Infiltraten. Sie bestehend aus Lymphozyten, Plasmazellen und gelegentlich Mastzellen. Das entzündungshemmende Zytokin Interleukin-10  wird in diesen Läsionen reichlich gefunden (Sjöwall J et al. 2011). Bei Tieren mit experimentellen IL-10-Mangel kommt es zu einer verstärkten Entzündung und einer geringeren Anzahl von B. burgdorferi im Gewebe. Dies deutet daraufhin, IL-10 zwar zu einer geringeren Entzündung und Gewebeschädigung führt, B. burgdorferi jedoch damit in die Lage versetzt wird, sich dem Zugriff des Immunsystem zu entziehen. Das Diacylglycerin-Glykolipid in der äußeren Membran der Spirochäten kann NKT-Zellen direkt aktivieren, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Infektion und der Verstärkung der Phagozytose spielen (Kinjo Y et al.2006).

Komplementresistenz: Offenbar hängt der Mechanismus der Komplementresistenz von B. burgdorferi sensu stricto von der Expression mehrerer äußerer Oberflächenproteine ab, den CRASPs (Akronym für „complement regulator-acquiring surface protein“ -s.u. Borrelien-Antigene). CRAPs können an den Wirtsfaktor H, das Faktor-H-ähnliche Protein und die Faktor-H-verwandten Proteine binden, was die komplementvermittelte Abtötung der Bakterien in vitro verhindert. 

Borrelien-Antigene: Ein Großteil der anfänglichen Entzündungsreaktion des infizierten Wirts scheint durch "pathogen-assoziierte molekulare Muster" (PAMPs) vermittelt zu werden, die von Mustererkennungsrezeptoren wie den Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und den zytosolischen Nukleotid-bindenden Oligomerisierungsdomänen-enthaltenden Proteinen (NOD)-ähnlichen Rezeptoren erkannt werden.

Verschiedene TLRs können unterschiedliche PAMPs von B. burgdorferi erkennen, einschließlich diverser Lipoproteine (erkannt durch TLR1 und TLR2), Flagellin (erkannt durch TLR5), Borrelien-RNA (erkannt durch TLR7 und TLR8) und CpG-Stellen in der DNA (erkannt durch TLR9- Bemerkung: CpG-Dinukleotide in der DNA bestehen aus der Nukleobasenabfolge von Cytosin und Guanin. Das 'p' in der CpG-Schreibweise bezieht sich auf die Phosphodiesterbindung zwischen Cytosin und Guanin/Petzke MM et al. 2009).

Die Reaktion auf B. burgdorferi-Lipoproteine scheint jedoch der Hauptstimulus zu sein, der die Induktion von Wirtsenzymen auslöst. Durch diese enzymatische Verdauung von extrazellulären Matrixproteinen wird den Bakterien die Möglichkeit eröffnet, leichter in das Gewebe einzudringen, Entzündungszytokine zu induzieren, was letztlich das inflammatorische Muster der Lyme-Borreliose induziert. Bemerkung: Bei der Lyme-Arthritis des Menschen wird ein Polymorphismus in TLR1 (der zu einer verminderten Expression von TLR1 führt) mit einem erhöhten Gehalt an proinflammatorischen Zytokinen und einer anhaltenden Arthritis nach einer Antibiotikatherapie in Verbindung gebracht (Strle K et al. 2012).

Wenn sich der Erreger von der ursprünglichen Inokulationsstelle ausbreitet, setzen sich das Muster der Rekrutierung von Entzündungszellen, die Freisetzung von Zytokinen und die Art der inflammatorischen Reaktion an den Stellen fort, zu denen die Bakterien vorgedrungen sind. Dies betrifft Herz, Gelenke und Nervensystem. Alle betroffenen Gewebe zeigen gleichförmig Infiltrate aus mononukleären Zellen, insbesondere CD4+ und CD8+ T-Zellen sowie vaskuläre Anomalien, was darauf hindeutet, dass die Spirochaeten in oder um die Blutgefäße herum lokalisiert waren (Duray PH (1987).

In Tiermodellen wurden Unterschiede in den Entzündungsinfiltraten an verschiedenen Infektionsorten sowie in verschiedenen Stadien der Krankheit beobachtet. So sind beispielsweise Makrophagen in Herzläsionen reichlich vorhanden, während B-Zellen und Plasmazellen in Synovialläsionen reichlich vorhanden sind. Im Stadium 3 zeigen synoviale Läsionen bei Patienten mit antibiotikarefraktärer Lyme-Arthritis synoviale Zellhypertrophie, Gefäßproliferation und manchmal obliterative mikrovaskuläre Läsionen, zusätzlich zu mononukleären Zellinfiltraten, die in erster Linie aus CD4+ und CD8+ T-Zellen und Makrophagen bestehen, oft mit einer großen Anzahl von Plasmazellen.

B-Zellen sind bei allen Infektionsphasen einer Borreliose für die Kontrolle der Infektion von entscheidender Bedeutung. In der Milz produzieren B-Zellen der Marginalzone Antikörper gegen T-Zell-unabhängige Antigene und sind eine Quelle für B. burgdorferi-spezifische IgM-Antikörper im Stadium 1 der Krankheit (Oliver AM et al. 1997). Die anschließende Entwicklung von B. burgdorferi-spezifischen IgG-Antikörpern korreliert mit einer tierexperimentell nachweisbaren Verringerung der Spirochätenzahl bei Mäusen. Passiv verabreichte IgG-Antikörper können die Etablierung einer Infektion in Tiermodellen verhindern. Innerhalb einiger Wochen bis Monate können bei Immunkompetenten angeborene und adaptive Immunmechanismen die Bakterienzahl so weit reduzieren, dass sich die systemischen Symptome der Lyme-Borreliose auch ohne Antibiotikabehandlung vermindern.

Borrelien und Latenz: Bei unbehandelten Patienten hingegen können Borrelien noch mehrere Jahre in lokalen Nischen überleben, was in einigen Fällen zu anhaltenden Symptomen führen kann. Beim Menschen klingen jedoch alle entzündlichen Manifestationen der Krankheit, mit Ausnahme der Acrodermatitis chronica atrophicans, schließlich auch ohne Antibiotikatherapie ab. Wild lebende B. burgdorferi-Reservoire, wie z. B. Mäuse, entwickeln trotz lebenslanger Persistenz der Bakterien keine mit der Infektion zusammenhängende Pathologie. Dieser Befund deutet darauf hin, dass sich ihr Immunsystem so entwickelt hat, dass es die Anwesenheit des Organismus "toleriert". Dies ist auch der Tatsache geschuldet, dass die Bakterien keine Toxine oder abbauenden Faktoren produzieren und damit eine geringere Bedrohung für den Organismus darstellen als die durch ihre Anwesenheit bedingte fortgesetzte Aktivierung des Immunsystems.

Erythema migrans (E.m.): In Europa breitet sich das durch B. burgdorferi verursachte s.l.Erythema migrans langsamer aus als in den Vereinigten Staaten, Es wird in der Regel auch nicht von anderen klinischen Symptomen begleitet. Obwohl auch die Infektion mit B. garinii in den meisten Fällen als solitäre Hautläsion beginnt, sind Juckreiz und brennende Symptome innerhalb der Läsion häufiger und die lokale Ausbreitung erfolgt schneller als bei einer Infektion mit B. afzelii oder B. burgdorferi in Europa.

Lymphozytom: Eine seltene Hautmanifestation der frühen Lyme-Borreliose in Europa ist das borreliale Lymphozytom, das sich bei Kindern typischerweise am Ohrläppchen und bei Erwachsenen an der Brustwarze befindet und meist durch eine B. afzelii-Infektion verursacht wird (Mullegger RR 2004).

Acrodermatitis chronica atrophicans: In Europa ist die Acrodermatitis chronica atrophicans - eine langsam fortschreitende Läsion, die vor allem an den Streckseiten (Akren) der Extremitäten auftritt - die häufigste Spätmanifestation der Lyme-Borreliose und tritt aus unklaren Gründen häufiger bei älteren Frauen auf, während sie bei Kindern selten ist. Etwa 20 % der Patienten mit Acrodermatitis chronica atrophicans haben eine Vorgeschichte, die mit einer vorangegangenen spontan abgeheilten Erythema migrans-Läsion übereinstimmt, in der Regel an einer Extremität, an der sich die Acrodermatitis chronica atrophicans-Läsion 6 Monate bis 8 Jahre später entwickelte. Die Acrodermatitis chronica atrophicans ist in erster Linie auf eine Infektion mit B. afzelii zurückzuführen, kann aber auch durch B. garinii oder europäische B. burgdorferi-Infektionen verursacht werden und beginnt mit einer entzündlichen Phase, auf die eine atrophische Phase folgt, die manchmal Merkmale aufweist. An den von der Acrodermatitis chronica atrophicans betroffenen Hautstellen können periphere Neuropathie und Gelenkbeteiligung auftreten.

Literatur
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  1. Duray PH (1987). The surgical pathology of human Lyme disease. An enlarging picture. Am J Surg Pathol 11(Suppl. 1):47–60. 
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  5. Müllegger RR  et al. (2000)  Differential expression of cytokine mRNA in skin specimens from patients with erythema migrans or acrodermatitis chronica atrophicans. J. Invest. Dermatol115:1115–1123. 
  6. Mullegger RR (2004) Dermatological manifestations of Lyme borreliosis. Eur J Dermatol 14:296–309. 
  7. Oliver AM et al. (1997) Marginal zone B cells exhibit unique activation, proliferative and immunoglobulin secretory responses. Eur J Immunol 27:2366–2374. 
  8. Petzke MM et al. (2009) Recognition of Borrelia burgdorferi, the Lyme disease spirochete, by TLR7 and TLR9 induces a type I IFN response by human immune cells. J Immunol 183:5279–5292. 
  9. Sjöwall J et al. (2011) Decreased Th1-type inflammatory cytokine expression in the skin is associated with persisting symptoms after treatment of erythema migrans. PLoS ONE 6:e18220. 
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  12. Wormser GP et al. (2006) The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 43:1089–1134. 
  13. Xu Q et al. (2007) Increasing the recruitment of neutrophils to the site of infection dramatically attenuates Borrelia burgdorferi infectivity. J Immunol 178:5109–5115. 
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