Berotralstat

Berotralstat ist ein Inhibitor der Serinprotease Kallikrein, die hochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit Bradykinin, ein starker Vasodilatator, der die Gefäßpermeabilität erhöht, freisetzt. Bei Patienten mit HAE ist aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH die normale Regulierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der Plasma-Kallikrein-Aktivität und der Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, die sich in einem Angioödem äußern. Patienten die über 96 Wochen mit Berotralstat 150mg behandelt wurden, zeigten 90,8% weniger HAE-Attacken im Vergleich zum Studienbeginn (Wender HJ et al. 2021).

Berotralstat (Orladeyo) ist indiziert zur routinemäßigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE) bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren. Berotralstat ist die bisher einzige zielgerichtete orale Langzeittherapie für HAE und ist seit Dezember 2022 in der europäischen Union zugelassen. Die Zulassung beruht auf den positiven Ergebnissen der multizentrischen dreiteiligen Phase-III-Studie APeX-2 (Zuraw B et al. 2021).  

Schwangerschaft: Die Anwendung von Berotralstat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, da bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei Schwangeren vorliegen und es keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität gibt.

Stillzeit: Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht, weshalb ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Es muss deshalb eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Berotralstat verzichtet werden soll/die Behandlung mit zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen

Berotralstat ist in Form von Hartkapseln für die orale Anwendung zugelassen. Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Berotralstat einmal täglich. 

CYP3A4-Substrate: Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, erhöhen. Dosisanpassungen können erforderlich sein.

CYP2D6-Substrate: Berotralstat ist ebenfalls ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oder bei Arzneimitteln, können Dosisanpassungen erforderlich sein.

Orale Empfängnisverhütungsmittel: Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen.

Als leichter Inhibitor von CYP2C9 kann Berotralstat die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva wie Desogestrel, die CYP2C9 für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten benötigen, verringern. Daher sollten Frauen, die zur Verhütung ausschließlich Desogestrel anwenden, zu einer alternativen zuverlässigen Verhütungsmethode wechseln.

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Verbindungen können Wechselwirkungen auftreten:

• P-gp- und BCRP-Inhibitoren: Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), weshalb bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse empfohlen wird.
• P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammen mit Berotralstat wird deshalb nicht empfohlen.

Berotralstat darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

ORLADEYO^®

Neben Berotralstat ist für diese Indikation seit 2019 zudem der Antikörper Lanadelumab (Takhzyro^®) verfügbar, der allerdings nicht oral angewendet werden kann, sondern im Zwei- bis Vierwochenrhythmus subkutan appliziert werden muss.

Mittlere Halbwertszeit von Berotralstat: ca. 93.0 H Kindstoff(e): Berotralstat hydrochlorid

1. Riedl MA et al. (2024) Oral Sebetralstat for On-Demand Treatment of Hereditary Angioedema Attacks. N Engl J Med 391:32-43.
2. Wedner HJ et al. (2021) Randomized Trial of the Efficacy and Safety of Berotralstat (BCX7353) as an Oral Prophylactic Therapy for Hereditary Angioedema: Results of APeX-2 Through 48 Weeks (Part 2). J Allergy Clin Immunol Pract 9:2305-2314.e4.
3. Zuraw B et al. (2021) Oral once-daily berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Allergy Clin Immunol 148:164-172.