Finerenon

Finerenon gehört zur Gruppe der Diuretika und ist ein selektiver, nichtsteroidaler Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (MRA), der die Wirkung von Aldosteron blockiert (nicht-steroidaler Aldosteronantagonist).

Finerenon wird in der Behandlung der CKD in Verbindung mit Typ2 DM eingesetzt und senkt nachweislich das kardio-renale Risiko (CKD Progression, Terminales Nierenversagen, kardiovaskuläres Risiko insb. Krankenhauseinweisungen wegen Progression der HI)

Finerenon ist ein MRA der dritten Generation, wirkt mit höherer Selektivität nur am MR Rezeptor und hat daher weniger Risiko für steroidal bedingte Nebenwirkungen (z.B. Gynäkomastie) und ein vergleichsweise geringeres Risiko für Hyperkaliämie als steroidale MRA früherer Generationen wie Spironolacton und Eplerenon. 

Darüberhinaus wird aufgrund der positiven kardiovaskulären Ergebnisse und zusätzlicher klinischer Studien bei HF mit EF ≥40% die Zulassungserweiterung für die Behandlung von bestimmte Formen der HI (HFmrEF, HFpEF) angestrebt.

Wirkmechanismus: Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Antagonist des Mineralokortikoid-Rezeptors (MR), der durch Aldosteron und Cortisol aktiviert wird und u.a. auch die Gentranskription proinflammatorischer und profibrotischer Mechanismen reguliert.

Durch Hemmung der Aldosteronwirkung wird die Rückresrption von Natrium und Wasser gehemmt (Diurese) und die Ausscheidung von Kalium reduziert.

Die Blutdrucksenkung durch Finerenon erfolgt auch direkt vermittelt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS). Durch Blockade der Aldosteronwirkung wirkt Finerenon daneben generell den Folgen einer RAAS Überaktivierung entgegen.

Vermutet wird außerdem eine direkte Wirkung auf Herz (Remodeling).

Durch seine Bindung an den MR entsteht ein spezifischer Rezeptor-Ligand-Komplex, der die Rekrutierung transkriptioneller Coaktivatoren blockiert, die insbesondere bei Überaktivierung an der Expression proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren beteiligt sind, die hierdurch gehemmt werden (antiinflammatorische Wirkung).

Klinische Phase III Studien zu Sicherheit und Wirksamkeit bei erwachsene Patienten mit CKD und TYP2DM auf renale und kardiovaskuläre (CV) Endpunkte:

Kurze Studien an Patienten mit CKD zeigten, daß Finerenon Albuminurie reduzieren kann.

FIDELIO-DKD RCT; Studie, die primär auf Wirksamkeit in Hinblick auf Verschlechterung der Nierenerkrankung gerichtet war und sekundär kardiovaskuläres Outcome untersuchte: 5734 Patienten mit CKD und TYP2DM; UACR 30-300; eGFR 25-60 ml/min, diabetische Retinopathie oder UACR 300-5000; eGFR 25-75 ml/min. Hintergrundtherapie: RAAS Blockade mit max. verträgl. Dosis. Primärer komb. Endpunkt (time-to-effent): Nierenversagen, anhaltende eGFR Reduktion um mind. 40%, Tod renaler Ursache, mittlere Follow-up 2.6 Jahre. Ergebnisse: Nierenversagen, eGFR Verschlechterung, Tod renaler Urs. 17.8% Pat mit Finerenon versus 21.1% Pat  mit Placebo group (HR 0.82; 95% CI, 0.73 to 0.93; P=0.001). Sekundärer komb. Endpunkt: Tod durch kardiovaskuläres Ereignis, MI, Stroke, Hospitalisierung wg HI. 13.0% Finerenon versus 14.8% (HR 0.86; 95% CI, 0.75 to 0.99; P=0.03). Gleichwertige Sicherheit und Verträglichkeit wie Plazebo, jedoch erhöhte Rate von Hyperlaliämie bei Finerenon (2.3% versus 0.9%). Prognoseverbesserung bei CKD (Stadium 3 und 4 Albuminurie), Verringerung Risiko für Progression und Tod bei CKD. Verbesserung d. kardiovaskulären Risikos. (Bakris GL et al 2020).

FIGARO-DKD RCT: Studie die primär auf das kardiovaskuläre Outcome bei allen Stadien der CKD bei TYP2DM gerichtet war und sekundär auf nephrologisches Outcome. 7437 Patienten mit CKD (alle Stadien) und TYP2DM; UACR 30 bis 300; eGFR 25 bis 90 ml/min (Stadium 2 bis 4 CKD) oder UACR von 300 bis 5000 und eGFR von mind. 60 ml/min (Stadium 1 od. 2 CKD). Hintergrundtherapie: RAAS Blockade mit max. vertr. Dosis. Primärer komb. Endpunkt (time-to-event) Tod kardiovaskulärer Urs., MI, Stroke, Hospitalisierung wg. HI. Sekundär komb. Endpunkt aus Nierenversagen, anhaltende Verschlechterung eGFR mind. 40%, Tod renaler Urs. mittl. Follow-up 3.4 Jahre. Ergebnisse: kardiovask. Ereignisse 12.4% Finerenon versus 14.2% Plazebo (HR 0.87; 95%, CI 0.76 to 0.98, P=0.03) haupts. aufgrund geringerer Hospitalisierung wg HI (HR 0.71; 95% CI, 0.56 to 0.90); renale Endpunkte: (9.5%) Finerenon (10.8%) Placebo (HR 0.87; 95% CI, 0.76 to 1.01). Gleichw. Sicherheit u. Verträgl. wie Plazebo, erhöhte Rate von Hyperkaliämie bei Finerenon (1.2%) versus Placebo (0.4%) (Pitt B et al 2021). Prognoseverbesserung bei CKD (alle Stadien 2-4), Verringerung Risiko für Progression und Tod durch CKD. Verbesserung d. kardiovaskulären Risikos.

FINEARTS-HF RCT: Studie, die primär kardiovaskuläres Outcome bei Patienten mit HFpEF und HFmrEF (EF≥40%) untersucht. Finerenon 20mg od. 40 mg plus Standarttherapie versus Placebo. Primärer kombinierter Endpunkt alle kardiovaskulären Ereignisse (Verschlechterung der HF mit ungeplanter Hospitalisierung oder Notfallbehandlung) und Tod kardiovaskulärer Ursache; 32 Monate mittleres Follow-up. Ergebnisse: 1083 primary-outcome Ereignisse in 624 von 3003 Patienten mit Finerenon; 1283 primary-outcome Ereignisse bei 719 von 2998 patients mit Placebo (rate ratio, 0.84; 95% CI, 0.74 to 0.95; P=0.007). Gesamtzahl von Ereignissen aufgrund Verschlechterung der HF: 842 bei Finerenon und 1024 bei Placebo (rate ratio, 0.82; 95% CI, 0.71 to 0.94; P=0.006). Tod kardiovaskulärer Ursache: 8.1% Finerenon versus 8.7% Plazebo (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.78 to 1.11). Sicherheit: höheres Risiko Hyperkaliämie und geringeres Risiko fūr Hypokaliämie bei Finerenon. D.h. signifikant geringere Rate an Ereignissen (insb. Hospitalisierung) aufgrund von Verschlechterung bei Patienten mit HFpEV und HFmrEF unter Finerenon (Solomon SD et al 2024). (Diese Verbesserung auch zusätzlich zur Behandlung mit SGLT2- Inhibitoren (Standardtherapie bei HF)). Zulassungserweiterung für diese Patientengruppe (HFpEF, HFmrEF) wurde beantragt.

Resorption: schnelle und nahezu vollständige Resorption; maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) 0,5 bis 1,25 Std nach Einnahme nüchtern; absolute Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund First-Pass-Metabolismus in Darmwand und Leber 43,5 %; Finerenon ist in vitro ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein, wegen hoher Diffusionsfähigkeit von Finerenon jedoch vermutlich nicht relevant für Resorption in vivo.

Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) 52,6 l. Plasmaproteinbindung beim Menschen beträgt in vitro 91,7 %, primäres Bindungsprotein ist Serumalbumin.

Biotransformation/Metabolismus: durch CYP3A4 ca. 90% und CYP2C8 ca. 10%; vier Hauptmetaboliten im Serum; alle sind pharmakologisch inaktiv.

Elimination: schnelle Elimination mit Eliminations-HWZ (t½) von ca. 2 bis 3 Std.; systemische Clearance aus dem Blut beträgt etwa 25 l/h; Ausscheidung über Urin ca. 80 % und über Fäzes ca. 20 % über Fäzes; nahezu ausschließlich in Form von Metaboliten;  nur unbedeutend geringe Ausscheidung von unverändertem Finerenon (< 1 % der Dosis über den Urin aufgrund der glomerulären Filtration, < 0,2 % über Fäzes).

Lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 1,25 mg bis 80 mg, als Einzeldosis oral.

Zur Behandlung chronischer Nierenerkrankung CKD (mit Albuminurie) in Verbindung mit Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen.
 

Wichtig: Vor der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über Kontraindikation während er Schwangerschaft und Stillzeit aufgeklärt werden und eine ausreichende Empfängnisverhütung während der Behandlung muß gewährleiatet sein!

Schwangerschaft: keine Anwendung während der Schwangerschaft! Tierexperimentelle Studien zeigen Reproduktionstoxizität.

Verläßliche Schwangerschaftsverhütung ist erforderlich bei Frauen im gebärfähigen Alter! Bei ungewolltem Eintritt der Schwangerschaft ist Aufklärung über Risiken unbedingt notwendig! 

Stillzeit: keine Anwendung während der Stillzeit bzw. kein Stillen während der Behandlung! In tierexperimentellen Studien geht Finerenon und Metaboliten in die Muttermilch über und Jungtiere zeigen Toxizität. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollen über diese Risiken aufgeklärt werden und eine Entscheidung unter Berücksichtigung aller Aspekte für oder gegen das Stillen versus für oder gegen die Behandlung mit Finerenon soll getroffen werden.

Empfohlene Dosis: 20 mg/ 1x tägl.; Maximaldosis: 20 mg 1x tägl., oral, nahrungsunabhängig, nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft! vergessene Dosis: sobald als möglich nacholen, jedoch nur am selben Tag; keine doppelte Dosis einnehmen!

Vor Behandlungsbeginn: obligat Kalium und eGFR bestimmen.

Entscheidung Behandlungsbeginn: nur bei Kalium ≤4.8 mmol/l.

bei Serumkalium ≥ 4.8- 5.0 mmol/l Behandlung kann erwogen werden unter Berücksichtigung der Klinik und zusätzlicher Überwachung des Kaliumspiegels über 4 Wochen.

kein Behandlungsbeginn bei Kalium ≥5 mmol/l!

Monitoring: während der Behandlung regelmäßige Bestimmung von eGFR und Kalium obligat! und ggf. zusätzlich auf Basis von Patientencharakteristika.

bei Kalium ≥ 5.5 mmol/l  laufende Behandlung aussetzen! Leitlinien zur Behandlung der Hyperkaliämie beachten,

bei Kalium ≤ 5 mmol/l Behandlung kann unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden ggf. Dosisreduktion.

Dosisfindung (Anfangsdosis) anhand eGFR: 

eGFR (ml/min/1,73 m2)       Anfangsdosis (einmal täglich)
≥ 60                                          20 mg
≥ 25 bis < 60                           10 mg
< 25                                          Behandlung mit Finerenon  nicht empfohlen

Fortsetzung der Behandlung bei Verschlechterung der Nierenfunktionseinschränkung:    bei eGFR von ≥ 15 ml/min kann Behandlung unter Dosisanpassung entspr. Kaliumwert und Patientencharakteristika fortgesetzt werden (Dosisschemata entspr. Fachinfo). 

                                              derzeitige Finerenon-Dosis (einmal täglich)
                                              10 mg                                                                     20 mg
derzeitiger 
Kalium-Wert 
(mmol/l)≤ 4,8                   auf 20 mg 1xtägl erhöhen*                                   20 mg 1xtägl. beibehalten

> 4,8 bis 5,5                      10 mg 1xtägl.beibehalten                                      20 mg 1xtägl. beibehalten

> 5,5                                   Finerenon aussetzen                                             Finerenon aussetzen

                                                                ggf. Wiederaufnahme mit 10 mg 1xtägl.            
                                                                erwägen, wenn Kalium ≤ 5,0 mmol/l.

(* 10 mg einmal täglich beibehalten, wenn eGFR gegenüber der vorherigen Messung um > 30 % absinkt.)

bei Progression zu terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) Behandlung beenden (keine ausreichenden klinischen Daten).

Leberfunktionseinschränkung:

leichte und mittlere: keine initiale Dosisanpassung erforderlich; Überwachung insb. Serumkalium entspr. Patientencharakteristika.

schwere Leberfunktionseinschränkung: keine Anwendung (es liegen keine Daten vor).

bei Begleitmedikation, die zu Hyperkaliämie fūhren kann: Dosisanpassung kann auch hier  notwendig sein! Auch in diesem Fall ist engmaschige Kontrolle des Kaliumspiegels obligat!

Risikofaktoren für erhöhtes Risiko der Hyperkaliämie berücksichtigen: niedrige eGFR, erhöhte Serumkalium-Spiegel und frühere Episoden von Hyperkaliämie. 

Sehr häufig: Hyperkaliämie 

Häufig: Hyponatriämie, Hyperurikämie, Hypotonie, verminderte eGFR, Pruritus 

Gelegentlich: vermindertes Hämoglobin 

Überdosierung/Toxizität: am Wahrscheinlichsten kann Hyperkaliämie auftreten, die mit den hierfür üblichen Behandlungsmethoden behandelt werden sollte.

Da Plasmaproteinbindung ≥90% ist Dialyse bei Überdosierung nicht wirksam anwendbar.

Die Elimination von Finerenon erfolgt nahezu ausschließlich über den Cytochrom P450(CYP) vermittelten oxidativen Metabolismus vorwiegend durch CYP3A4  (90 %) und zu geringerem Anteil durch CYP2C8 (10 %).

kontraindiziert: gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren: Itraconazol, Clarithromycin, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Cobicistat, Telithromycin oder Nefazodon u.a.
es ist ein beträchtlicher Anstieg der Finerenon-Exposition zu erwarten!

nicht empfohlen: gleichzeitige Anwendung von starken und moderaten CYP3A4-Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Efavirenz u.a.
voraussichtlich beträchtliche Senkung der Plasmakonzentration und Abschwächung der therapeutischen Wirkung!

Grapefruit: Inhaltsstoffe CYP3A4-Inhibitoren, d​​​​​​​​​aher kein Verzehr von Grapefruits oder Grapefruitsaft während der Behandlung mit Finerenon! Anstieg der Finerenon-Exposition!

Vorsicht vor Hyperkaliämie durch Begleitmedikation, gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen für:

• kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren)
• andere Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA), wie z. B. Eplerenon, Esaxerenon, Spironolacton und Canrenon

verstärkte Überwachung des Kaliumspiegels bei gleichzeitger Anwendung von:

• Kaliumergänzungsmittel
• Trimethoprim oder Trimethoprim/Sulfmethoxazol (ggf Finerenon vorübergehen aussetzen!)

Besondere Vorsicht bei folgenden Risikofaktoren, die Gefahr der Hyperkaliämie erhöhen: niedrige eGFR, erhöhte Kalium-Spiegel und frühere Episoden von Hyperkaliämie. 

Vorsicht bei gleichzeitiger Behandlung mit mehreren Antihypertensiva; erhöhtes Risiko für Hypotonie (engmaschige Kontrolle des Blutdruckes sollte erfolgen!)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie z. B.: Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Cobicistat, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon
• Morbus Addison.
• Hyperkaliämie ≥ 5 mmol/l (Vorsicht und engmaschige Überwachung bei Werten ab 4.8.mmol/l; Vorsicht bei niedriger eGFR und Hyperkaliämie in der Vorgeschichte; Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die Kalium erhöhen können u.a. kaliumsparende Diuretik).
• schwere Leberfunktionsstörung (signifikanter Anstieg der Exposition wird erwartet).
• nicht anwenden bei Kindern und Jugendlichen ≤18 Jahren (es liegen keine Daten vor; bisher keine Zulassung).
• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden (enthält Lactose).

Kerendia^®  (Bayer) 10mg/20mg  Finerenon 

Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et. al. for the FIDELIO-DK Investigators (2020). Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 383:2219-2229. doi/10.1056/NEJMoa2025845

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R et. al.for the FIGARO-DKD Investigators (2021). Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 385:2252-2263. doi/full/10.1056/NEJMoa2110956

Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M et. al. for the FINEARTS-HF Committees and Investigators (2024). Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 391:1475-1485. doi/full/10.1056/NEJMoa2407107

Fachinfo Finerenon:   Kerendia^® 10mg/20mg (Bayer Healthcare)

Abbildungsnachweis: Palanisamy S, Hernandez MF, Chang TI, Mahaffey KW (2022). Cardiovascular and Renal Outcomes with Finerenone, a Selective Mineralocorticoid Receptor Antagonist. Cardiol Ther (2022) 11:337–354 doi.org/10.1007/s40119-022-00269-3