Donepezil

Donezepil ist ein Psychopharmakon, das als Neuromodulator die Wirksamkeit des endogenen Neurotransmitters Acetylcholin beeinflußt. Donezepil gehört zur Substanzgruppe der Cholinesterasehemmer und erhöht die Acetylcholinesterase im synaptischen Spalt cholinerger Neurone durch selektive und reversible Hemmung der Acetylcholinesterase im Gehirn.

Als Antidementivum ist es zugelassen zur symptomatischen Therapie um den Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und Verlust alltäglicher Fähigkeiten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz zu verlangsamen.

Wirkmechanismus: Donepezil hemmt selektiv und reversibel die Acetylcholinesterase, die den Abbau von Acetylcholin in Acetat und Cholin katalysiert, und  erhöht damit die Konzentration von Acetylcholin im synaptischen Spalt. Hierdurch soll die Wirkung von Acetylcholin an den Acetylcholinrezeptoren der Synapsen verstärkt, neuronale Übertragung und Aktivität verbessert und damit verbundene kognitive Funktionen unterstützt werden.

Donepezil hemmt Acetylcholinesterase in vitro etwa 1000mal stärker als Butyrylcholinesterase, der Cholinesterase, die  vorwiegend außerhalb des zentralen Nervensystems vorkommt und wirkt daher weitestgehend selektiv im Gehirn.

Die Rationale für eine mögliche Wirksamkeit von Donepezil stützt sich im wesentlichen auf die Bedeutung des Neurotransmitters Acetylcholin für die kognitiven Fähigkeiten des Gehirns, und für die Anwendung bei Alzheimer Demenz auf eine unter mehreren Hypothesen zur Pathophysiolgie der Alzheimer Erkrankung, daß der Untergang von cholinergen Neuronen und die Reduktion von Acetylcholin bei der Entwicklung der Erkrankung eine Rolle spielen könnten (Acetylcholinhypothese) (Bartus RT et al 1982; Hampel H et al 2018).

Es ist jedoch nicht zu erwarten, daß die Wirkung von Donepezil einen Einfluß auf zugrundeliegende neuropathologische Mechanismen und Progression der Alzheimer Erkrankung hat, die vermutlich multifaktorieller Genese sind.

Die Therapie mit Donepezil ist daher bestenfalls eine symptomatische Behandlung, die die Verminderung oder das Hinauszögern einer Verschlechterung der Symptome, wie den Abbau kognitiver und alltäglicher Fähigkeiten zum Ziel hat.

Zulassungsstudien: Klinische Studien zu Alzheimer Demenz: Dosis von 5 mg bzw. 10 mg 1x tägl. über einen Zeitraum von 6 Mo bzw. 12 Mo (Rogers SL et al 1998, Rogers SL et. al. 1998, Winblad B et al 2001). Donepezil führt zu einer Steady-state-Inhibierung der Aktivität der Acetylcholinesterase (gemessen nach Dosisapplikation in Erythrozytenmembranen) von 63,6 % bzw. 77,3 %.

Klinische Wirksamkeitskriterien : 
ADAS-cog (ein Maßstab für die kognitive Leistung), CIBIC-plus (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input – ein Maßstab für die Globalfunktion) und ADL (Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale – ein Maßstab für die Fähigkeit, in der  Gesellschaft, zu Hause, bei Hobbys und persönlicher Pflege zurechtzukommen).

Es zeigte sich nach Gabe von Donezepil im Vergleich zu Plazebo ein dosisabhängiger, statistisch signifikant höherer Anteil von Respondern, d.h. Patienten mit positiver Response im Sinne folgender Kriterien: einer Verbesserung in der ADAS-cog um mindestens 4 Punkte, keine Verschlechterung des CIBIC, keine Verschlechterung der Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) anhand der Subskala der Clinical Dementia Rating Scale.

Zahlreiche weitere Studien zur Anwendung bei u.a. schwerer Alzheimer Erkrankung (Winblad B et al 2006), anderen Formen von Demenz z.B. vaskulärer Demenz oder Demenz bei Parkinson, kognitiver Beeinträchtigung bei Multipler Sklerose, sowie zu Kombinationstherapie (z.B. mit Memantine) und teilweise unter Anwendung anderer Messinstrumente zur Beurteilung kognitiver Fähigkeiten wurden durchgeführt (Dichgans et al . 2008, Krupp LB et al 2011).

Die Ergebnisse waren uneinheitlich und zeigen allenfalls geringen bis moderaten Nutzen bei sehr frühzeitiger Behandlung bei gleichzeitig nicht geringfügigen Risiken für zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen bei dieser meist älteren und multimorbiden Patientenpopulation, insbesondere bei meist vorbestehendem kardiovaskulärem Risiko.

Die Beurteilung des praktischen klinischen und ökonomischen Nutzen der Therapie sowie der Langzeitanwendung blieb ebenfalls uneinheitlich. Ein gerinfügiger kurzzeitiger Nutzen von einigen Monaten Verzögerung der Verschlechterung der Symptome relativiert sich meist über längere Beobachtungszeiträume und wird gelegentlich sogar durch mehr Krankenhauseinweisungen aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgewogen (Courtney C et al 2004).

Kritisch zu bewerten sind in den Studien die häufig stark vorselektierte Patientenpopulation aufgrund der zahlreichen Ausschlußkriterien (Bias für das Auftreten von UAW), die hohe Drop out Rate, die Schwierigkeit des Assessment und Vergleichbarkeit der gemessenen kognitiven Fähigkeiten und die praktische und klinische Relevanz der gemessenen Unterschiede, sowie die häufig kurze Studiendauer, die kurzzeitige Verbesserungen möglicherweise überbewertet.

Bei Agitiertheit, Unruhe und Aggression, die eine starke Belastung fūr Pflegende und Angehörige gleichermaßen darstellen, und daher hohe klinische Signifikanz haben, zeigt Donepezil keine Wirksamkeit. Im Vergleich zu medikamentöser Behandlung waren nichtmedikamentöse Maßnahmen, z.B. Vermeidung von Stressoren wie Schmerz und Lärm, körperliche Aktivität und Musiktherapie sowie kognitives Training wirksamer (Howard RJ et al 2007). Daneben können auch homöopathische Substanzen wie z.B. Ginkgo eingesetzt werden ohne, daß ein ähnlich hohes Risiko für schwerwiegende UAW wie bei Donepezil besteht (Bohlken J et al 2025).

Resorption und Verteilung:
C _max ca. 3 bis 4 Std. nach oraler Gabe. Plasmakonzentration und die Fläche unter der Kurve steigen proportional zur Dosis an. Terminale HWZ ca. 70 Std., bei tägl. Gabe Steady state langsam über mehrere Tage erreicht (näherungsweise Steady state nach ca. 3 Wochen). 

Plasmaeiweisbindung von Donezepil ca. 95 %; Plasmaeiweisbindung des aktiven Metaboliten 6-O-Desmethyl-Donepezil nicht bekannt; Verteilung von Donepezil in verschiedenen Geweben des Körpers nicht untersucht. In Substanzgleichgewichtsstudien waren nach 10 Tagen 28% einer markierten Dosis von 5 mg im Körper verblieben.

Biotransformation/Elimination:

Donepezil wird vorwiegend mit dem Urin (insg. ca 57% davon ca 17% unverändert der Rest als Metaboliten) ausgeschieden und daneben durch das Cytochrom P450-System zu mehreren Metaboliten verstoffwechselt, nicht alle identifziert. ca. 14,5 % Ausscheidung in Fäzes; kein Hinweis auf enterohepatischen Kreislauf.

Donepezil ist zugelassen zur symptomatischen Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz.

Die Behandlung sollte durch einen in der Diagnose und Behandlung der Alzheimer-Demenz erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Die Diagnose sollte gemäß der anerkannten Richtlinien (z. B. DSM IV, ICD 10) gestellt werden.

Potenziell reversible Ursachen für kognitive Beeinträchtigunen bzw. andere Ursachen als eine Demenz, wie z.B. metabolische Erkrankungen, Schilddrüsenfunktionsstörungen, neuroinflammatorische Erkrankungen oder intrakranielle Raumforderungen (z.B. subdurales Hämatom) u.a. müssen vor Behandlung ausgeschlossen sein.

Wichtig ist eine individuelle Nutzen-Risiko Abwägung anhand der Situation des einzelnen Patienten insbesondere auch unter Berücksichtigung anderer Grunderkrankungen und Begleitmedikation (keine generelle Verschreibungspraxis!).

Ein Ansprechen auf die Behandlung mit Donepezil kann im Einzelfall grundsätzlich nicht vorausgesagt werden.

Es besteht keine Zulassung für die Anwendung bei vaskulärer Demenz oder anderen Formen der Demenz.

keine Anwendung in der Schwangerschaft: tierexperimentelle Studien zeigen eine peri- und postnatale Toxizität. Am Menschen liegen keine Daten vor.

keine Anwendung in der Stillzeit bzw. während Einnahme kein Stillen möglich: Donepezil geht im Tierversuch in die Muttermilch über. Keine Studien am Menschen.

Die Therapie mit Donepezil nur beginnen, wenn regelmäßige Arzneimitteleinnahme und regelmäßige klinische Beurteilung des therapeutischen Nutzens gewährleistet werden kann.

Einnahme oral als Tablette bevorzugt abends vor dem Schlafengehen; bei Auftreten von Schlafstörungen und Alpträumen auch morgends.

Behandlungsbeginn mit Dosis von 5 mg/Tag für mind. einen Monat um Steady-State Konzentration zu erreichen und Beurteilung des frühesten klinischen Ansprechens auf die Behandlung zu ermöglichen. 

Dosiserhöhung: entsprechend klinischer Beurteilung der Behandlung kann die Dosis ggf. auf 10 mg/Tag erhöht werden. 

empfohlene Maximaldosis: 10 mg/Tag (Dosen über 10 mg/Tag wurden in klinischen Studien nicht untersucht und sind aufgrund mögl. Auftretens dosisabhängiger Risiken schwerwiegender UAW nicht anzuwenden).

Therapieüberwachung: der klinische Nutzen sollte regelmäßig beurteilt werden. Die Therapie sollte nur solange fortgeführt werden wie ein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist. Sobald ein therapeutischer Effekt nicht länger nachweisbar ist, sollte die Therapie beendet werden.

Nierenfunktionseinschränkungen: Keine Dosisanpassung erforderlich, da Clearance nicht beeinträchtigt.

Leberfunktionseinschränkungen: bei leichter und mittelschwerer Einschränkung ggf.  Dosisanpassung entspr. individueller Verträglichkeit, da Wirkstoffkonzentration erhöht sein kann; bei schwerer Einschränkung liegen keine Daten vor.

5 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 4,56 mg Donepezil.

10 mg Donepezilhydrochlorid, entsprechend 9,12 mg Donepezil.

Es gibt keine Untersuchungen zur Anwendung bei schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau).

Risiko- und Warnhinweise:

Anästhesie: die Wirkung von Muskelrelaxantien des Succinylcholin-Typs kann verstärkt werden (Cholinesterasehemmer!).

Kardiovaskuläre Erkrankungen: Cholinesterasehemmer können vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz ausüben (z. B. Bradykardie) insbesondere bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom) oder anderen supraventrikulären Störungen der Erregungsleitung des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block!

Es können Krampfanfälle und Synkopen auftreten, deren Ursache u.a. ein Block der Erregungsleitung oder verlängerte Sinuspause sein kann!

Es wurden Fälle von QTc Verlängerung und Torsade de Pointes berichtet, daher besondere Vorsicht bei: vorbestehender QTc Verlängerung; QTc Verlängerung in der Familienanamnese; Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen; Patienten mit relevanter bestehender Herzerkrankung (z. B. nicht kompensierte Herzinsuffizienz, kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, Bradyarrhythmien); Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie). Eine klinische Überwachung (EKG) kann erforderlich sein!

Gastro-Intestinal System: Es besteht ein erhöhtes Risiko zur Bildung von Magen- und Darmulcera insbesondere bei Patienten mit Ulcera in der Anamnese oder Einbahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR).

Urogenital System: Cholinomimetika und Cholinesterasehemmer können zu Blasenentleerungsstörungen führen.

ZNS und Nervensystem: Die Schwelle für Krampfanfälle kann ernidrigt sein und es besteht ein erhöhtes Anfallsrisiko für generalisierte Krampfanfälle.

Extrapyramidale Symptome können verstärkt oder ausgelöst werden.

In seltenen Fällen kann ein Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS) ausgelöst werden. MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, charakterisiert durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, vegetative  Instabilität, Veränderungen des Bewusstseins und Erhöhung der Creatinkinase (CK), zusätzlich können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen auftreten. 

Das Risiko ist erhöht insbesonder bei gleichzeitiger Einnahme von Antipsychotika! 

Bei hohem Fieber und Auftreten von Symptomen muß die Behandlung abgebrochen werden!

Mortalität bei vaskulärer Demenz: Vermehrte Todesfälle bei vaskulärer Demenz nach NINDS-AIREN Kriterien in klinischen Studien waren in der Häufigkeit bei kleinen Untersuchungspopulationen nicht eindeutig signifikant im Vergleich zu Plazebo und wurden im Zusammenhang mit der vaskulären Problematik der Patienten gewertet.

Lunge und Atemwege: Nur mit Vorsicht anwenden bei Asthma bronchiale und COPD und obstruktiven Lungenerkrankungen in der Anamnese! Cholinomimetische Wirkung verstärkt die Symptomatik!

Wichtig! Die Anwendung von Donepezil zusammen mit anderen Acetylcholinesterasehemmern, sowie mit Agonisten oder Antagonisten des cholinergen Systems, sowie die gleichzeitige Anwendung von Psychopharmaka sollte grundsätzlich vermieden werden!

Zu schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor.

Verkehrstüchtigkeit: Da Donepezil zu Schwindel, Müdigkeit und Schläfrigkeit führen kann, kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen eingeschränkt sein und sollte regelmäßig durch einen Arzt//in beurteilt werden. Daneben kann die vagotone Wirkung zu erhöhtem Risiko von Synkopen führen!

Häufigkeit von Nebenwirkungen:

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind Diarrhoe, Muskelkrämpfe, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Schlaflosigkeit.

Häufig:  Halluzinationen, Erregungszustände, Aggressives Verhalten, Ungewöhnliche Träume, und  Albträume (nach Absetzen reversibel); Synkopen (Herzrhythmusstörungen,u.a. Herzblock in Erwägung ziehen!), Schwindelgefühl, Harninkontinenz.

Gelegentlich: Krampfanfälle, Bradykardien. Gastrointestinale Blutung, Magen- und Duodenalulcus, Hypersalivation.

Selten: Extrapyramidale Symptome, Sinoatrialer Block, Atrioventrikulärer Block, Leberdysfunktion einschließlich Hepatitis (Absetzen in Erwägung ziehen!).

Sehr selten: Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS), Rhabdomyolyse (auch unabhängig von MNS bei Therapiebeginn und Dosissteigerung). In jedem Fall sofort Absetzen!

Häufigkeit unbekannt: Polymorphe ventrikuläre  Tachykardie, einschließlich Torsade de Pointes;  verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm. Pleurothotonus (Pisa-Syndrom) (Form der Dystonie). Gesteigerte Libido, Hypersexualität.

Überdosierung/Toxikologie: geschätzte mittlere letale orale Einzeldosis bei Mäusen und Ratten: 45 bzw. 32 mg/kg.

Toxische Wirkung am Tier: dosisbezogene Anzeichen einer cholinergen Stimulation mit: Herabsetzung der Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenabsonderung, klonische Konvulsionen, Atemdepression, Speichelfluss, Pupillenverengung,  Faszikulationen und erniedrigte Körperthemperatur.

Überdosierung von Cholinesterasehemmern (Donepezil) kann zur lebensbedrohlichen​​​​cholinergen Krise führen charakterisiert durch: starke Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schweißausbrüchen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krampfanfälle. Daneben ist zunehmende Muskelschwäche möglich, die bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen kann.

Behandlungsmaßnahmen:
allgemeine notfallmedizinische Maßnahmen.

Antidot: tertiäre Anticholinergika wie z. B. Atropin; empfohlen auf Wirkung titriertes intravenöses Atropinsulphat in einer Initialdosis von 1,0 bis 2,0 mg i. v. und nachfolgenden Dosen auf Basis des 
klinischen Ansprechens. (Kreislaufüberwachung!)

Bei anderen Cholinomimetika wurden atypische Reaktionen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet, wenn diese gleichzeitig mit quaternären Anticholinergika wie z. B. Glycopyrrolat angewendet wurden.

Es ist nicht bekannt, ob Donepezil und/oder dessen Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.

Es besteht erhöhte Pharmakovigilanz. Verdachtsfälle von Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Einnahme bitte melden an: nebenwirkungen.bund.de

In-vitro-Untersuchungen: Cytochrom P450-Isoenzyme 3A4 und – in geringerem Maß – 2D6 am Metabolismus von Donepezil beteiligt.

Ketoconazol und Chinidin, Inhibitoren für CYP3A4 und 2D6 hemmen den Metabolismus von Donepezil in vitro, d.h. mögliche Wirkungsverstärkung von Donepezil.

CYP3A4-Inhibitoren, wie Itraconazol und Erythromycin, sowie CYP2D6-Inhibitoren, wie Fluoxetin, könnten den Metabolismus von Donepezil hemmen und hierdurch die Wirkung verstärken.

Enzyminduktoren, wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol könnten die Plasmaspiegel von Donepezil erniedrigen und hierdurch die Wirkung vermindern.

Das Ausmaß von Hemmung oder Induktion ist unbekannt. Daher Arzneimittelkombinationen nur mit Vorsicht anwenden! 
Donepezil kann daneben die Wirkung anderer Arzneimittel mit anticholinerger Aktivität beeinflussen. 
Daneben kann es zu einer synergistischen Wirkung bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln wie Succinylcholin, anderen Arzneimitteln mit neuro-muskulärer Blockwirkung oder cholinergen Agonisten, sowie Beta-Blockern, die eine Wirkung auf die kardiale Erregungsleitung haben, kommen.
Wichtig: Im Zusammenhang mit Donepezil wurden Fälle von QTc-Intervallverlängerung und Torsade de Pointes berichtet. Vorsicht wenn Donepezil in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern, ggf. ist klinische Überwachung (EKG) erforderlich. Z.B. bei: Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin) Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol)
Bestimmte Antidepressiva (z. B. Citalopram, Escitalopram, Amitriptylin)
Andere Antipsychotika (z. B. Phenothiazin-Derivate, Sertindol, Pimozid, Ziprasidon)
Bestimmte Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Erythromycin, Levofloxacin, Moxifloxacin).

Überempfindlichkeit gegenüber Donepezilhydrochlorid, Piperidinderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile.

Es gibt keine Untersuchungen zur Anwendung bei schwerer Alzheimer-Demenz, anderen Formen von Demenz oder anderen Gedächtnisstörungen (z. B. altersbedingter kognitiver Abbau).

Nicht anwenden bei Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen, die nicht auf Demenz zurückzuführen sind.

Bei vorbestehenden Herzrythmusstörungen und Überleitungsstörungen am Herzen bzw. familiärer Vorbelastung siehe Risiko- und Warnhinweise unter Abschnitt Unerwünschte Wirkungen! Im Zweifelsfall nicht anwenden!

Beachte auch Abschnitt Wechselwirkungen! 

Medikament entgält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Medikament nicht einnehmen.

Weitere Hinweise siehe Fachinfirmation!

Aricept^® Originalpräparat (Eisai GmbH)   5mg; 10mg

daneben mehrere Generika z.B:

Donepezil-HCl AbZ,

Donepezil-HCl ratiopharm,

Donepezil-HCl Pfizer

Donepezil-HCl Zentiva

(Wirkstoff: Donepezil-Hydrochlorid)