Axatilimab

Axatilimab (Niktimvo^®) ist ein hochaffiner humanisierter IgG4-monoklonaler Antikörper, der die Ligandenbindungsdomäne auf CSF-1R erkennt und dessen Bindung an bekannte CSF-1R-Varianten (V32G, A245S, P247H und V279M) nachgewiesen wurde. Axatilimab blockiert die Bindung sowohl des koloniestimulierenden Faktors 1 (CSF-1) als auch des Interleukins-34-Liganden und hemmt wirksam die Liganden-induzierte Monozytenaktivierung ohne dass es zu einer Antikörper-vermittelten Rezeptorinternalisierung oder -aktivierung kommt.

Die chronische GvHD ist gekennzeichnet durch eine dysregulierte Entzündung, durch chronische Gewebeschäden und eine gestörte Remodellierung. Diese immunologische Fehlreaktion wird durch CSF-1R)-abhängige Monozyten (Kolonie-stimulierender Faktor 1-Rezeptor) gesteuert die zu einer profibrotischen (M2) Makrophagen-Differenzierung, einer anhaltenden Entzündung und Gewebeschädigung sowie einer beschleunigten maladaptiven Gewebereparatur und Fibrose führen. Aufgrund der Schlüsselrolle der CSF-1R-gesteuerten Signalübertragung in der Makrophagenbiologie und präklinischer Ergebnisse, wurde inzwischen der Nutzen einer CSF-1R-gerichteten Therapiebei cGVHD-Patienten belegt (Kitko CL et al. 2023).

Die FDA-Zulassung stützt sich auf Daten der globalen AGAVE-201-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Axatilimab bei 241 erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit refraktärer chronischer GvHD untersucht wurde, die mindestens zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten hatten. Die Studie erreichte den primären Endpunkt in allen Kohorten, die Axatilimab erhielten. Die Ergebnisse der Studie belegen ein dauerhaftes Ansprechen aller untersuchten Organe und in allen Patienten-Subgruppen. Von den Patienten, die Axatilimab in der zugelassenen Dosis von 0,3 mg/kg alle zwei Wochen erhielten (n=79), erreichten 75 eine Gesamtansprechrate (ORR) innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,5 Monate. Zudem bestand das Ansprechen bei 60 der Patienten nach 12 Behandlungsmonaten (ab dem erstmaligen Ansprechen auf eine neue systemische Therapie oder dem Tod basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung) fort. In der Studie wurde außerdem ein wichtiger explorativer Endpunkt erreicht: Die Mehrheit (56 %) der Patienten erreichte eine Verbesserung des Punktzahl auf der modifizierten Lee-Symptom-Skala (mLSS) um =7 Punkte. Ein organspezifisches vollständiges und partielles Ansprechen wurden in allen untersuchten Organen festgestellt, die von chronischer GvHD betroffen waren, einschließlich des unteren Magen-Darm-Trakts, des oberen Magen-Darm-Trakts, der Speiseröhre, der Gelenke/Faszien, des Mundes, der Lunge, der Leber, der Augen und der Haut.

Der BLA-Antrag (Biologics License Application) für  Axatilimab  zur Behandlung von chronischer GvHD nach Versagen von mindestens zwei vorherigen systemischen Therapielinien bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 40 kg wurde von der FDA im Rahmen eines Priority-Review-Verfahrens geprüft. Die FDA gewährt den Priority-Review-Status bei Zulassungsanträgen für Arzneimittel, die im Fall einer Zulassung neue Behandlungsmöglichkeiten für eine schwerwiegende Erkrankung schaffen und die Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung signifikant verbessern würden.

Embryofötale Toxizität: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Axatilimab bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Axatilimab und in den 30 Wochen nach der letzten Dosis wirksame erhütungsmethoden anzuwenden.

Da bei einem Säugling schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sind Frauen anzuweisen, während der Behandlung und 30 Tage nach der letzten Dosis von Axatilimab nicht zu stillen.

Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Axatilimab und in den 30 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Das Gesamtansprechen wurde bei 74% der Patienten mit 0,3mg Axatilimab dokumentiert, 67% bei einer 1mg- und 50% bei einer 3mg-Dosierung.

Augenerkrankungen: periorbitales Ödem

Haut- und Unterhauterkrankungen: Juckreiz

Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck

Immunogenität: Anti-Wirkstoff-Antikörper-bedingte unerwünschte Reaktionen

Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen traten bei 44 der Patienten auf, die Axatilimaberhielten (n=79). Die häufigsten (=15 %) unerwünschten Reaktionen einschließlich Laboranomalien waren erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (AST), Infektionen (nicht spezifizierter Erreger), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT), niedrige Phosphatwerte, niedrige Hämoglobinwerte, virale Infektion, erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase-Werte (GGT), muskuloskelettale Schmerzen, erhöhte Lipasewerte, Müdigkeit, erhöhte Amylasewerte, erhöhte Kalziumwerte, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte (ALP), Übelkeit, Kopfschmerzen, Durchfall, Husten, bakterielle Infektion, Fieber und Atemnot.

1. Bachier CR. et al. (2019)  ASH-Jahrestagung 2019; Abstract 2109; Epidemiology and Real-World Treatment of Chronic Graft-Versus-Host Disease Post Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: A U.S. Claims Analysis.
2. Kitko CL et al. (2023) Axatilimab for Chronic Graft-Versus-Host Disease After Failure of at Least Two Prior Systemic Therapies: Results of a Phase I/II Study. J Clin Oncol 41:1864-1875.
3. Mohty M (2024) CSF1R Blockade for Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 391:1055-1059
4. Sarantopoulos S (2024) Targeting CSF1R in Chronic GVHD - Lessons in Translation. N Engl J Med 391:1053-1055.
5. Wolff D et al. (2024) AGAVE-201 Investigators. Axatilimab in Recurrent or Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med 391:1002-1014