Altern verstehen: Das Geheimnis der Seneszenz
Warum altern Menschen unterschiedlich schnell? Die Forschung zeigt: Unser Geburtsdatum sagt wenig über unser biologisches Alter aus. Eine zentrale Rolle spielen Seneszenz, Epigenetik und Lebensstil. Aber lässt sich der Alterungsprozess überhaupt beeinflussen?
Was heißt eigentlich alt? Kaum eine Frage begleitet uns so beharrlich wie diese – und kaum eine lässt sich so schwer beantworten. Den exakten Zeitpunkt, an dem aus dem erwünschten Altwerden das gefürchtete Altsein wird, vermag niemand zu benennen; auch die Medizin weiß dies nicht.
Unstrittig ist lediglich eines: Altern gehört zum biologischen Grundprogramm jedes Organismus. Mit jeder Stunde, jeder Zellteilung und jedem Stoffwechselzyklus schreitet dieser Prozess unaufhaltsam voran. Er zählt damit zu den universellen, zugleich aber auch komplexesten Phänomenen des Lebens.
Der Alterungsprozess beginnt keineswegs erst im hohen Lebensalter. Biologisch setzt er bereits dann ein, wenn Wachstum und Entwicklung ihren Höhepunkt überschritten haben. Vereinfacht formuliert:
→ Sobald ein Organismus nicht mehr wächst, beginnt er zu altern!
Von diesem Zeitpunkt an verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen Regeneration und Schädigung allmählich zugunsten letzterer. Reparaturmechanismen verlieren an Effizienz, molekulare Schäden akkumulieren, Stammzellreserven nehmen ab, und seneszente Zellen häufen sich im Gewebe an.
Bemerkenswert ist dabei, dass seneszente Zellen keineswegs biologisch inaktiv werden. Sie entziehen sich zwar dauerhaft der Zellteilung, entwickeln jedoch einen funktionell neuen Phänotyp. Durch die Freisetzung zahlreicher biologisch aktiver Mediatoren beeinflussen sie ihre Umgebung nachhaltig und tragen wesentlich zu einem chronischen Entzündungsprozess bei, dem sogenannten Inflammaging.
Besonders eindrucksvoll lässt sich dies an Organen beobachten, deren ursprüngliche Funktion weitgehend erloschen ist – etwa am involutierten Thymus oder an den postmenopausalen Ovarien. Beide können als Modelle seneszenter Organalterung gelten.
Doch wie aussagekräftig ist ein Geburtsdatum wirklich? Im klinischen Alltag erleben wir immer wieder, wie wenig das chronologische Alter über den biologischen Zustand eines Menschen verrät.
Da sitzt der 85-jährige Patient vor uns: geistig wach, körperlich leistungsfähig und voller Zukunftspläne. Er berichtet stolz von seinem regelmäßigen Krafttraining und denkt keineswegs ans Aufhören. Arztbesuche gehören nach eigener Aussage nicht zu seinem Lebenskonzept; lediglich auf Wunsch seiner Partnerin möchte er sich nach der Sinnhaftigkeit einiger Nahrungsergänzungsmittel erkundigen.
Wenig später betritt ein 65-jähriger Mann das Sprechzimmer, dessen biologisches Alter den Eintrag im Personalausweis Lügen zu strafen scheint. Jahrzehntelanger Nikotinkonsum hat Spuren hinterlassen, die Haut ist tief gefurcht, pigmentverschoben und lichtgeschädigt, ein beginnendes Rhinophym weist auf chronischen Alkoholabusus hin.
Trotz eines offensichtlichen Basalzellkarzinoms hat ihn offenbar niemand zu einem Arztbesuch bewegt. Einsamkeit und Vernachlässigung sind unübersehbar. Zwanzig Lebensjahre trennen diese beiden Männer. Biologisch jedoch liegen Welten zwischen ihnen.
Unweigerlich drängt sich die Frage auf: Warum altern Menschen so unterschiedlich und warum mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten? Jung waren sie doch alle mal. Sind es unsere Gene, die ungefragt über Tempo und Ausmaß des Alterns entscheiden? Oder ist es das Epigenetische, etwa der Lebensstil, der Wille zur Disziplin und Selbstfürsorge, die den Alterungsprozess dirigieren? Vielleicht ist es etwas von allem, ein orchestrales Zusammenspiel von Faktoren und Prozessen, die von der Biologie des Lebens getaktet werden?
Das „monogenetische Krankheitsmodell“ der infantilen Hutchinson-Gilford-Progerie kann, wie von mir früher schon ausgeführt, als eine Lehrstunde der Seneszenz bezeichnet werden. Hierbei kommt es zu einer Deletion von gerade einmal 50 Aminosäuren in dem Vorläuferprotein des Lamin A (= Prelamin A) und folglich zu einer unreifen, molekular verkürzten Form des Endproduktes. Progerin wird diese Mutante genannt.
Man weiß, dass sich das pathologische Protein in Zellen anreichert (Einzelheiten: siehe Farnesylierung in Altmeyers Enzyklopädie Dermatologie/Chen J et al. 2021), sich dort wie sein physiologisches Pendant an die Kernmembranen anlagert und zur Instabilität des Kerns führt. Die mechanistischen Folgen sind Störungen der DNA-Reparatur. Die Zellen von Progeriepatienten haben verkürzte Telomere und eine beschleunigte Telomererosion.
Die Marker der zellulären Seneszenz sind erhöht und signalisieren eine vorzeitige Zellalterung.
→ Erstaunlich mutet an, dass ein einziges, wenn auch universell exprimiertes, fehlerhaft arbeitendes Stabilisierungsprotein der Kernmembran zu einer seneszenten Systemerkrankung führt.
Der Zellkern und die physiologische Rolle der Lamine. Lamine stabilisieren die Kernmembranen. (Bild: KI-generiert)
Jedem, der sich mit dem Thema „Altern“ auseinandersetzt, wird bewusst, dass dies kein einzelner, klar definierbarer biologischer Prozess ist, der sich in einer simplen Formel fassen lässt:
Altern ist keine Krankheit, sondern die letzte große Beschädigung, die das Leben jedem Organismus unausweichlich zufügt.
Keine andere biologische Veränderung ist so universell, keine entzieht sich unserem Einfluss so konsequent. Jedem Arzt ist klar, dass sich aus einem monogenetischen Vergreisungssyndrom wie dieser Progerievariante nur begrenzte Rückschlüsse auf den generellen Alterungsprozess eines Organismus ziehen lassen.
Vielmehr ist die Seneszenz – das Altwerden – das Ergebnis einer Vielzahl genetischer, epigenetischer, immunologischer, metabolischer und zellulärer Prozesse. Diese laufen unbemerkt schleichend ab, summieren sich Tag für Tag, und entfalten ihre biologische Wirkung über Jahre und Jahrzehnte hinweg. Erst ihre orchestrale Gesamtheit formt schließlich das, was wir bei einer Person phänotypisch als Alter wahrnehmen.
Die Molekularbiologie der vergangenen Jahre hat, auch durch die Erforschung der Hutchinson-Gilford-Progerie, das Geheimnis, das den Begriff des Alterns lange umgab, ein Stück weit gelüftet. Als einen weiteren Meilenstein würde ich die „epigenetische Uhr“ bezeichnen, die ich Ihnen früher schon vorgestellt habe.
Sie erlaubt es heute bereits, das biologische Alter einer Zelle anhand ihres DNA-Methylierungsmusters abzuschätzen. Damit rückt eine bislang nicht messbare Dimension des Alterns in den Mittelpunkt des medizinischen Interesses.
Mit etwas Phantasie lässt sich das Zusammenspiel der molekularen Ebenen eines Organismus mit einem Orchester vergleichen:
- Das Genom, die Gesamtheit aller Gene, ist die Partitur.
- Das Epigenom, die Gesamtheit der reversiblen chemischen Modifikationen an DNA und Histonen, übernimmt die Rolle des Dirigenten. Es entscheidet, welche Abschnitte der Partitur gelesen werden und welche schweigen.
- Das Transkriptom, die Gesamtheit aller RNA-Moleküle einer Zelle, spiegelt die aktuelle Interpretation der Partitur wider.
- Das Proteom, die Gesamtheit aller gebildeten Proteine, entspricht den Musikern und ihren Instrumenten.
- Das Metabolom, die Gesamtheit aller niedermolekularen Stoffwechselprodukte, erzeugt schließlich den orchestralen Gesamtklang – das, was wir als biologischen Phänotyp wahrnehmen.
Nehmen wir doch gedanklich Platz in diesem Konzertsaal und hören etwas genauer auf die einzelnen Melodien.
Welches sind die molekularen Parameter, die den Alterungsprozess eines Organismus bestimmen?
Sind es die nachlassende Teilungsfähigkeit der Zellen, die fortschreitende Verkürzung der Telomere?
Sind es die Veränderungen des DNA-Methylierungsmusters, Defekte der Kernlamina oder die mit zunehmendem Alter nachlassende Effizienz der DNA-Reparatur?
Oder ist Altern letztlich das Ergebnis des komplexen Zusammenspiels all dieser Prozesse?
Seneszenz – was ist das eigentlich? Wer sich mit dem biologischen Altern beschäftigt, kommt an dem Begriff der zellulären Seneszenz nicht vorbei. Seneszenz bezeichnet keinen simplen Zustand des „Nicht-mehr-Teilen-Könnens“.
Viele hochdifferenzierte Zellen unseres Körpers, etwa die Nervenzellen, teilen sich lebenslang nicht, erfüllen dennoch ihre genuinen Aufgaben. Seneszent werden ursprünglich proliferationsfähige Zellen, die infolge von DNA-Schäden, kritischer Telomerverkürzung, oxidativem Stress oder anderer zellulärer Belastung dauerhaft in einen irreversiblen Zellzyklusarrest getrieben werden.
Lange Zeit nahm man an, diese Zellen würden anschließend in ein „apoptotisches Nichts“ abdriften. Heute wissen wir, dass dies meist nicht geschieht. Seneszente Zellen persistieren oft über Jahre noch im Gewebe. Ihre Teilungsfähigkeit haben sie zwar eingebüßt, dennoch bleiben sie metabolisch aktiv – entwickeln einen charakteristischen „seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP)“.
Mit SASP wird das hochregulierte Sekretionsprogramm seneszenter Zellen bezeichnet. Der SASP umfasst die Gesamtheit der von seneszenten Zellen synthetisierten und freigesetzten biologisch aktiven Moleküle. Er ist keineswegs ein passives Nebenprodukt abgeschlaffter Zellsenioren, sondern ein programmiertes Antwortprogramm, das tief in die Homöostase von Geweben eingreift.
Produziert werden biologisch aktive Mediatoren, darunter Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren, Matrixmetalloproteinasen sowie extrazelluläre Vesikel. Über autokrine, parakrine und endokrine Signalwege werden benachbarte und ferne Zellen beeinflusst. Mit anderen Worten: Seneszente Zellen wandeln sich zu aktiven Regulatoren ihres biologischen Umfeldes.
Anfänglich erfüllt der SASP wichtige physiologische Aufgaben. Er trägt zur Tumorsuppression, zur Gewebereparatur, zur Embryonalentwicklung und zur Immunüberwachung seneszenter Zellen bei.
Persistiert der SASP, so wandelt sich das ursprünglich protektive Programm in einen krankheitsfördernden Mechanismus. Der SASP bildet eine zentrale molekulare Brücke zwischen zellulärer Seneszenz, chronischer Entzündung (Inflammaging) und dem biologischen Altern.
In diesem Zusammenhang noch eine abschließende Bemerkung zu dem Begriff Inflammaging. Dieser wurde im Jahr 2000 von dem italienischen Immunologen und Gerontologen Claudio Franceschi aus Bologna definiert und hat sich seitdem zu einem zentralen Konzept der modernen Gerontologie und Alternsforschung entwickelt.
Das Schlagwort Inflammaging hat es in sich, beschreibt es doch eine chronische, sterile, stumm verlaufende „Niedriggradentzündung“, mit der sich offensichtlich der seneszente Organismus herumschlagen muss. Und tatsächlich deutet vieles darauf hin, dass wir mit dem Alter einen latenten, chronischen, niedrigflammatorischen Entzündungszustand mit uns herumschleppen.
Dieser beschleunigt wiederum in einer Art Circulus vitiosus das biologische Altern und fördert die Entstehung mancher Erkrankungen, die ein junger Organismus spielend überwinden würde.
SASP und Hautalterung: Kaum ein Organ verdeutlicht, zum Leidwesen einer auf Jugendlichkeit und Schönheit fixierten Gesellschaft, die Auswirkungen der Seneszenz eindrucksvoller als die Haut. Diese wirkt gleichsam wie eine biologische Vitrine, in der sich der funktionelle Zustand des gesamten Organismus exemplarisch widerspiegelt. Seneszente Fibroblasten, Keratinozyten, Melanozyten und Endothelzellen produzieren große Mengen SASP-typischer Mediatoren und verändern dadurch nachhaltig die Gewebehomöostase.
Die Folgen sind klinisch unmittelbar sichtbar: gesteigerter Kollagenabbau durch Matrixmetalloproteinasen, Elastinfragmentierung, verminderte Kollagensynthese, chronische Entzündungsprozesse der Dermis, gestörte Wundheilung, epidermale Atrophie, Pigmentverschiebungen, Elastizitätsverlust und schließlich Faltenbildung.
Besonders ausgeprägt ist dieser Prozess bei der extrinsischen, vor allem UV-induzierten Hautalterung. UV-Strahlung induziert Seneszenz in unterschiedlichen Hautzellpopulationen, verstärkt den SASP. Dadurch entsteht ein autokatalytischer Kreislauf aus oxidativem Stress, chronischer Entzündung und fortschreitendem Matrixabbau, der heute als einer der zentralen molekularen Mechanismen der Photoalterung angesehen wird.
Altersbedingte und UV-induzierte Hautveränderungen. Rechts: schwere schollige solare Elastose. (Bild: Altmeyers Enzyklopädie).
Die Horvath-Uhr: Mit der Entwicklung der sogenannten Horvath-Uhr erhielt die Alternsforschung erstmals dieses molekulare Instrument, mit dem sich das biologische Alter von Zellen und Geweben quantitativ bestimmen lässt. Steve Horvath veröffentlichte hierzu im Jahr 2013 in der Fachzeitschrift Genome Biology einen Algorithmus, der auf der Analyse von 353 ausgewählten DNA-Methylierungsstellen (CpG-Loci) im Genom basiert.
Aus diesem Methylierungsmuster lässt sich mit hoher Genauigkeit ein sogenanntes epigenetisches Alter berechnen – eine molekulare „Lebensuhr“, die unabhängig vom kalendarischen Alter arbeitet. Diese Beobachtung war für die Alternsforschung von erheblicher Tragweite. Erstmals schien es möglich, den biologischen Alterungsprozess objektiv zu quantifizieren. Damit rückte eine Frage in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses, die bis dahin kaum beantwortbar war:
Lässt sich das biologische Alter eines Menschen tatsächlich messen – und unterscheidet sich dieses von dem kalendarischen Alter?
Die epigenetische Uhr nach Horvath (Bild: KI-generiert)
Was für eine faszinierende Vision! Unweigerlich stellt sich die Frage, ob sich mit der Horvath-Uhr auch das biologische Alter eines Menschen in Zahlen ausdrücken lässt.
Die Antwort lautet eindeutig: Jein.
Wäre dies uneingeschränkt möglich, könnte jeder einen Blick auf seine persönliche biologische Lebensuhr werfen. Mancher würde dabei vermutlich überrascht, vielleicht sogar erschrocken feststellen, dass das biologische Alter nicht mit dem Geburtsdatum im Personalausweis übereinstimmt.
Möglicherweise ist die biologische Uhr dem chronologischen Alter bereits vorausgeprescht – oder sie ist ihm erfreulicherweise noch ein gutes Stück hinterher.
Gerade diese Diskrepanz macht den wissenschaftlichen Reiz der epigenetischen Altersbestimmung aus. Heute gilt der Unterschied zwischen DNA-Methylierungsalter und chronologischem Alter als wichtiger Biomarker des allgemeinen Gesundheitszustandes. Eine beschleunigte epigenetische Alterung ist mit altersassoziierten Erkrankungen sowie einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert.
→ Die entscheidende Frage lautet daher nicht, wie alt ein Mensch ist, sondern: Wie schnell altert er biologisch?
Dass dieser Prozess grundsätzlich beeinflussbar sein könnte, legen erste Interventionsstudien nahe. So zeigte eine kleine, randomisierte Studie, dass bereits ein achtwöchiges Programm aus Ernährungsumstellung, regelmäßiger körperlicher Aktivität, ausreichendem Schlaf und Stressreduktion das epigenetische Alter im Mittel um etwa drei Jahre senken konnte, was bedeuten könnte, drei Jahre länger zu leben (Fitzgerald KN et al. 2021). Auch wenn diese Ergebnisse aufgrund der begrenzten Fallzahl mit Vorsicht zu interpretieren sind, weisen sie in eine bemerkenswerte Richtung:
Der Alterungsprozess scheint biologisch modulierbar zu sein.
Eigentlich überrascht uns diese Erkenntnis kaum. Seit Jahrhunderten beschreibt die Erfahrungsmedizin einen engen Zusammenhang zwischen Lebensstil und Gesundheit. Die moderne Epigenetik beginnt nun, viele dieser Beobachtungen auf molekularer Ebene zu erklären. Mediterrane Ernährungsgewohnheiten, regelmäßige körperliche Aktivität, ausreichender Schlaf und ein intaktes psychosoziales Umfeld gelten heute als wesentliche Einflussgrößen eines gesunden Alterns.
Sicher ist auch, dass Länder wie Italien und Spanien ebenso wie Japan seit Jahren zu den Nationen mit der höchsten Lebenserwartung weltweit zählen. Vielleicht bestätigt die Epigenetik heute mit molekularbiologischen Methoden nur das, was kluge Menschen seit Jahrhunderten intuitiv wussten:
Ein gesunder Lebensstil hinterlässt Spuren – nicht nur im Spiegel, sondern auch im Epigenom.
Alter und Sexualität: Vielleicht ist es auch das familiäre Umfeld, das Menschen schneller altern lässt. Faktoren wie Einsamkeit und Isolation führen zu erhöhter Morbidität und Mortalität. Daran sollte die Gesellschaft arbeiten. Und schließlich möchte ich noch einen Aspekt anführen, der gerne hinter vorgehaltener Hand diskutiert wird: die Sexualität. Es gibt deutliche Hinweise auf Beziehungen zwischen Sexualität und Altern.
Allerdings wird die Diskussion darüber in unserer westlichen Welt gerne vermieden. Darstellungen in den Medien verstärken entweder gesellschaftliche Normen, wonach ältere Erwachsene asexuell seien, oder vermitteln Bilder von „sexy Oldies“ als einer Männergruppe, die sich dem gesellschaftlichen Mainstream verweigert. Dabei hängt das Erreichen sexuellen Wohlbefindens im Alter möglicherweise stärker von einer Veränderung sozialer Normen ab als von der Entdeckung neuer Potenzmittel.
„Is it time for a new sexual revolution“, schrieb CM Curley im Jahre 2020 und plädierte dafür, den gesellschaftlichen und wissenschaftlichen Diskurs vom „erfolgreichen Altern“ zum „angepasst aktiven Altern“ zu verlagern. Dabei wären die Aspekte des positiven Alterns wie sexuelle Weisheit, Erfahrung und die mit dem höheren Erwachsenenalter einhergehende sexuelle Vielfalt einzubeziehen. Eine „neue sexuelle Revolution“ könnte den Aspekt Sexualität und Altern als gesellschaftlich bewundernswert und erstrebenswert hervorheben (Curley CM et al. 2020).
Nur als „Aperçu du Rapport“ eine gedankliche Anleihe an die berühmte Sexualstudie des englischen Sexualforscher George Davey Smith. Sie zeigt einen erstaunlichen Zusammenhang zwischen sexueller Aktivität und Gesundheit auf und gipfelt in der Aussage, dass Männer mit der höchsten Orgasmusfrequenz eine etwa 50 Prozent geringer Gesamtsterblichkeit aufweisen.
Jedenfalls war in dieser Gruppe auch der Zufriedenheitsfaktor erstaunlich hoch, sodass wir diesen Aspekt gerne als Seneszenzbremse in die Diskussion einfließen lassen würden. Über Frauen fand ich merkwürdigerweise nichts in diesem Report.
Die Alterung des Menschen ist einer der komplexesten und verwirrendsten Vorgänge menschlichen Lebens überhaupt. Insofern ist auch auf der molekularen Ebene nicht zu erwarten, dass eine einzige DNA-Kapriole wie die der infantilen Progerie einen Alterungsprozess umfassend erklären könnte.
Während ich über die Epigenese brütete, kam mir der glorreiche Gedanke, durch persönliche Askese und mediterrane Anpassung aus der „L´art de vivre“ eine „Joie de vivre“ zu machen, um der Seneszenz, dieser unentrinnbaren Beschädigung des Lebens, ein Schnippchen zu schlagen.
Das dürfte auch der Tenor in „Longevity“ sein, die jetzt in aller Munde ist. Forscher melden sich eifrig zu Wort, Beauty-Expertinnen und Schönheitsfarmen jubeln, Kunden sind hoffnungsvoll, Spekulanten zücken erwartungsvoll ihre prallen Börsen. Jeff Bezos natürlich auch. Wir warten ab.
Jeff Bezos ist natürlich allen anderen einen gewaltigen Schritt voraus, denn er hat bereits eine milliardenschwere Firma namens Altos Labs an den Start gebracht. Altos Labs beschäftigt sich exakt mit dem Thema Alter, Seneszenz und entwickelt mithilfe modernster Biologie und künstlicher Intelligenz Therapeutika, die älteren, bereits erschlafften Zellen einen Jungbrunnen verpassen sollen. „Endlich, so glauben viele, ist der Menschheit dank Silicon Valley die Quadratur des Kreises gelungen“: Forever young.
„Das Ende der Pausbacken-Ära“, schreibt die „Süddeutsche Zeitung“ in ihrer amüsanten Kolumne „Schön doof“.
Therapeutische Visionen: Helmut Schmidt, einige von Ihnen werden sich erinnern, meinte, "Wer Visionen hat, sollte zum Arzt gehen". Ich meine, wer keine hat, der hat heute schon verloren. Unverdrossen zielen die therapeutische Alter-Verhinderungs-Strategien auf die veränderte DNA-Methylierung der alternden Haut.
Im Mittelpunkt stehen die DNA-Methyltransferasen (DNMT), denen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der epidermalen Homöostase zugeschrieben wird (Kohler F et al. 2020). Die gezielte Modulation dieser Enzyme könnte künftig dazu beitragen, ein "jüngeres" DNA-Methylierungsmuster" wiederherzustellen – ein Konzept, das unter dem Begriff epigenetische Rejuvenation intensiv erforscht wird. (Autor: Peter Altmeyer, Credit: KI-generiert)