CADASIL/CARASIL

Leukenzephalopathie, NOTCH3 Gen, HTAR1 Gen, Demenz, zerebrale Ischämie, Schlaganfall, TIA, Migräne, Mikroangiopathie, cMRT, Gentest, orphan disease

CADASIL ist eine seltene (ca. 5-9/100 000) autosomal dominant vererbte, durch fehlerhaftes NOTCH3 Gen verursachte Mikroangiopathie, die zu vaskulären Proteinablagerungen und schwerwiegenden Störungen der zerebralen Mikrozirkulation führt und bereits im frühen Erwachsenenalter zerebrale Ischämien (Schlaganfall/TIA, häufig subkortikal, lakunär), Migräne mit Aura u.a. neurologische und neuropsychiatrische Defizite verursacht und im fortgeschrittenen Stadium zu Leukenzephalopathie und Demenz führt.

CARASIL ist eine autosomal rezessiv vererbte, durch fehlerhaftes HTAR1 Gen verursachte Form der Mikroangiopathie, die mit vergleichbarer Symptomatik einhergeht, wie CADASIL aber insgesamt seltener auftritt und häufig zusätzlich Störungen der Motorik aufweist. Auch hier kommt es im späten Verlauf der Erkrankung zu Leukenzephalophathie und Demenz.

Beide Erkrankungen sind seltene Erkrankungen (sog. Orphan disease) sind derzeit nicht kausal heilbar und haben eine verkürzte Lebenserwartung. Die Behandlung ist symptomatisch und soll daneben durch kardiovaskuläre Risikoreduktion zerebrovaskuläre Schädigungsmechanismen möglichst gering halten und die Progression der Erkrankung verzögern.

CADASIL wird durch eine Genmutation am NOTCH 3 Gen auf Chromosom 19 verursacht und autosomal dominant vererbt. Das NOTCH3 Gen kodiert den Transmembran Rezeptor NOTCH3, der in der Gefäßwand, v. a. in glatten Muskelzellen der Gefäße exprimiert wird. Die Mutation führt zu Strukturveränderungen des epidermal growth factor receptor (EGFR) Proteins (enthält 5 oder 7 Zystein-Reste statt der normalen 6) und es kommt hierdurch zu Ablagerungen der fehlerhaften Proteinaggregate in den Gefäßwänden.

Die Veränderungen finden sich im gesamten Körper führen aber v.a. im Gehirn zu schwerwiegenden symptomatischen Störungen der Durchblutung und zu vermindertem Blutfluß in der Mikrozirkulation.

Die Folge sind wiederholt Ischämien (meist Mikroinfarkte) die bereits in jungen Jahren (30 teilweise auch früher-50J) zu Schlaganfällen oder TIAs führen. Dies ist die häufigste typische Symptomatik 60-85% der Pat.(Chabriat H et al 2009), daher bei Schlaganfall/TIA bei jungen Menschen immer CADASIL als DD!.

Daneben finden sich häufig bereits frühzeitig in der Anamnese: Migräne v.a. häufig auch mit Aura (ca. 20- 40% der Pat.) und atypische Migräneformen (Basilarismigräne, hemiplegische Migräne), daneben affektive Störungen, häufig episodisch (Depressionen, manisch-depressive Erkrankung, Apathie), teilweise auch (reversible) Bewußtseinstörungen, sowie andere neurologische Ausfälle wie Ataxie, Gangstörungen, Störungen der Motorik, Pseudobulbärparalyse (hier auch CARASIL als mögliche DD in Betracht ziehen).

Die Symptome der Erstmanifestation können sehr heterogen sein und es können zunächst auch isoliert z.B. nur Migräne oder nur psychiatrische Auffälligkeiten auftreten und erst später im Krankheitsverlauf zerebrale Ischämien hinzukommen (wichtig Familienanamnese und ggf. Bildgebung) (Dichgans M et al 1997, Wurthmann S et al 2025).

Aufgrund der Minderdurchblutung und wiederholter Ischämien kommt es zum Untergang von Nervenzellen, zur Reduktion der synaptischen Verbindungen (weiße Substanz) und der Neurogenese. Der irreversible Untergang von Nervengewebe führt zur Störung der Hirnfunktion in betroffenen Bereichen, kognitiven Einschränkungen sowie ultimativ in der Folge zur Entwicklung einer subkortikalen Demenz (≥40% der Pat. (Chabriat H et al 2009)).

Daneben bei Fortschreiten der Erkrankung auch kardiale Veränderungen mit Rhythmusstörungen, Abnahme der Herzfrequenzvariabilität, erhöhtes Risiko für MI und plötzlichen Herztod.

Sehr seltene autosomal rezessiv verebte Form wird mit Mutation des HTRA1 Gens in Verbindung gebracht und als CARASIL (Zerebrale autosomal-rezessive Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie) bezeichnet. Symptome: Spastische Gangstörung. Demenz, Apathie, Irritabilität, schlaganfallähnliche Ereignisse. Spondylosis deformans. Alopezie.

Frühzeitige Diagnose ist wichtig!

Anamnese einschließlich Familienanamnese (sehr wichtig!)

allgm. klinische Untersuchung 

gründliche neurologische Untersuchung einschl.

neuropsychologischer Testung (kognitive Einschränkungen lassen sich durch gute neuropsychologische Testverfahren bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf nachweisen!)

ggf. psychiatrische Untersuchung zur Abklärung und DD psychiatrischer Symptomatik (häufig Depressionen oder manisch-depressive Symptomatik, Apathie).

weitere Diagnostik entspr. Symptomatik und zur Abklärung von Grunderkrankungen und Risikoeinschätzung z.B. Labor, EKG, Gefäßdiagnostik, ggf. weitere kardiologische Diagnostik u.a.

Bildgebung: v.a. MRT (sensitiver als cCT), ggf. cCT (häufig schneller verfügbar und bei Einschränkungen für MRT)

Diagnosesicherung durch Gentest auf NOTCH3 Gen und/oder Hautbiopsie auf Nachweis osmiophiler Granula (Osmophile Granula in der Basalmembran von Arteriolen (Elektronenmikroskopie, Immunhistochemie aus Hautbiopsie).

ggf. prenatale Diagnostik: möglich bei bekannter Familienanamnese d.h. Mutation des NOTCH3 Gens ist bereits bekannt bei einem Elternteil, da autosomal dominante Vererbung und 50/50 Risiko bei jedem Kind. Bestimmung erfolgt aus Blutprobe aber unabdingbare Voraussetzung ist ausführliche genetische Beratung bei Facharzt für Humangenetik, Aufklärung und Einverständnis!

bei rezessivem Erbgang des HTAR1 Gen (CARASIL) nur homozygote Genträger direkt betroffen (geringere Erkrankungswahrscheinlichkeit, da beide Elternteile Genträger sein und das betroffene Gen auch weitergeben müßten), aber Nachkommen können heterozygote Genträger ohne Erkrankung sein, wenn ein fehlerhaftes Gen von einem Elternteil weitergegeben wird.

diagnostisches Vorgehen siehe auch aktuelle Leitlinien!

CADASIL: cMRT: diffuse Veränderungen der weißen Substanz, Leukenzephalopathie. Multifokale, fleckig konfluierende T2-Signalanhebungen im subkortikalen Marklager mit temporaler Betonung, in Basalganglien, Capsula externa und Hirnstamm. Lakunäre Defekte in T1 und FLAIR. Mikroblutungen in T2*, kleinfleckige Diffusionsstörungen.

CARASIL: cMRT: T2-Signalanhebungen im subkortikalen Marklager mit periventrikulärer und temporaler Betonung,aber auch Capsula externa, Cerebellum und Hirnstamm.

Für Beispiele und Variabilität typischer Zeichen in der Bildgebung siehe auch Yamamoto Y et al 2023.

subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE)

andere Leukenzephalopathien

Multiple Sclerose (MS)

Vaskulitiden (zerebrale Manifestation)

andere zerebrale Mikroangiopathien

Morbus Fabry

bislang keine Heilung möglich daher symptomatische Behandlung und Risikominimierung:

Behandlung der Grundkrankheiten: z.B. kardiovaskulärer Risikofaktoren und chronischer Krankheiten (art. Hypertonie, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen bzw. LDL- Senkung u.a), optimierte medikamentöse Therapie und Lebensstilveränderungen (Ernährung, Bewegung, wichtig: kein Rauchen!) , kognitives Training;

Behandlung der Symptome z.B. Migräne (Vorsicht keine Behandlung mit Triptanen!), Therapie Schlaganfall, TIA und Sekundärprophylaxe, 

SCF/G-CSF (Stem cell factor (SCF) kombiniert mit granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)) wird derzeit noch im experimentellen Stadium im Tiermodel erforscht und könnte bei positivem Ergebnis möglicherweise in der Zukunft helfen die Progression der CADASIL zu verhindern.

Bender B, Bornemann A, Reimold M et. al. (2012). Imaging Findings in Autosomal-dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL) – CADASIL – das häufigste familiäre Schlaganfallsyndrom. Rofo 184(8): 679-683  DOI: 10.1055/s-0032-1318829

Chabriat H, Joutel A, Dichgans M et. al.(2009). Cadasil. Lancet Neurol. 8(7):643-53. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70127-9

Dichgans M, Mayer M, Brüning R, et.al.  (1997). Erbliche Mikroangiopathie: CADASIL. Dt Ärztebl 94: A-227–230. https://www.aerzteblatt.de/archiv/erbliche-mikroangiopathie-cadasil-aa106b0d-111f-4014-a7cc-869d5dc82425

Joutel A, Corpechot C, Ducros A et al (1996). Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996; 383: 707-710. https://www.nature.com/articles/383707a0

Rufa A, Guideri F, Acampa M et al (2007). Cardiac autonomic nervous system and risk of arrhythmias in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). Stroke 38(2):276-80. doi/10.1161/01.STR.0000254530.38417.07

Wurthmann S, Kastrup O,  Wurthmann C et. al. (2025). Therapierefraktäre chronische Depression bei einem CADASIL-Patienten mit körperlich asymptomatischem Verlauf: ein Fallbericht. Fortschr Neurol Psychiatr 93(07/08): 306-310 DOI: 10.1055/a-2512-7605. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/a-2512-7605#publication-history-container

Yamamoto Y., Liao Y. C., Lee Y. C. et. al. (2023). Update on the epidemiology, pathogenesis, and biomarkers of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J. Clin. Neurol. 19, 12–27.

https://www.dgn.org/leitlinie/diagnostik-akuter-zerebrovaskularer-erkrankungen

AWMF Leitlinie Leukodystrophien und hereditäre Leukenzephalopathien im Erwachsenenalter