Apolipoprotein E

Apolipoprotein E (ApoE) ist ein aus 299 Aminosäuren bestehendes Glycoprotein. Es hat eine wichtige Funktion im Fettstoffwechsel des Körpers und ist das wichtigste Lipoprotein im ZNS. Da Cholesterin die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, spielt ApoE im ZNS eine entscheidende Rolle bei Aufnahme und Transport von Cholesterin und anderen Lipiden (z.B. Phospholipiden), welche für Struktur und Funktion des Gehirns von erheblicher Bedeutung sind. Synthetisiert wird ApoE hauptsächlich in der Leber und im ZNS von Astrozyten.

ApoE wird durch das ApoE Gen kodiert, das auf Chromosom 19q13.32 lokalisiert ist. 

ApoE tritt in 3 Isoformen auf: ApoE E2, ApoE E3, and ApoE E4, die sich in ihrem Aufbau nur sehr geringfügig durch einzelne Aminosäuren (Cystein, Arginin) unterscheiden, die jedoch wichtige funktionelle und strukturelle Auswirkungen haben z.B. für die Bindungsvermittlung am LDL-Rezeptor und die Stabilität der Proteinstruktur.

Die 3 Isoformen des ApoE werden entsprechend durch 3 Genvarianten (Allele) des ApoE Gens kodiert: ApoE ε2, ApoE ε3, ApoE ε4. Dieser sog. Polymorphismus ist verursacht durch Genmutationen an einzelnen Nukleotiden der DNA sog. SNP (Single Nucleotid Polymormism).

Da jedes Individuum jeweils 2 Allele (1/Elternteil) besitzt resultieren hieraus insgesamt 6 mögliche verschiedene Genotypen (2/2,2/3,2/4,3/3,3/4,4/4) mit jeweils unterschiedlicher Zusammensetzung in Hinblick auf die Isoformen des ApoE Spiegels. Bei zwei gleichartigen Allelen spricht man von homozygoten Genträgern, während Träger unterschiedlicher Allele als heterozygot bezeichnet werden. Bei homozygogen Genträgern ist die Ausprägung und die damit verbundenen Folgen z.B. das damit verbundene Krankheitsrisiko aufgrund der homogenen Zusammensetzung der jeweiligen Isoformen stärker als bei heterozygoten Trägern.

ApoE Allele werden direkt oder indirekt mit dem Risiko für das Auftreten einer Anzahl unterschiedlicher Erkrankungen wie z.B Alzheimer Demenz (AD), Kardiovaskuläre Ekrankungen (Hypercholesterinämie, Atherosklerose) sowie möglicherweise andere neurodegenerative Erkrankungen in Verbindung gebracht.

ApoE ε4 Allele tragen vermutlich ein erhöhtes Risiko für das sporadische Auftreten der AD verglichen mit homozygoten ApoE ε3 (neutral), während ApoE ε2 sich offenbar eher protektiv auswirkt. In derselben Weise gilt dies für das Risiko einer LDL Hypercholesterinämie.

Bedeutung für das Risiko einer Alzheimer Demenz (AD): Es wird davon ausgegangen, daß das ApoE Gen der stärkste bekannte genetische Risikofaktor für das sporadische Form der AD (late onset Form) ist und zu ca. 40-65% der AD Erkrankungen beiträgt. Dabei wirken sich die 6 verschiedenen Genotypen jeweils unterschiedlich auf das individuelle Risiko für das Auftreten einer AD aus.

Bei homozygogen ApoE4 Trägern ist das Risiko fūr das Auftreten einer AD am höchsten (angenommen werden bis zu ca. 60% Risiko bis zum 85. LJ an einer AD zu erkranken). Nur ein sehr geringer Teil von ca. 2% - 3% der Bevölkerung mit europäischer Abstammung sind homozygote Träger des Apo E4 Gens. Diese machen aber einen Anteil von ca 15% der AD Erkrankungen aus und die Krankheit tritt bereits in früherem Alter auf (ca. 10-15J. früher).

Homozygote Träger des ApoE4 Gens sind jedoch von der neuen medikamentösen Therapie mit Anti-Amyloid Antikörpern (Lecanemab) ausgeschlossen (Kontraindikation!) da sie ein erhöhtes Risiko haben schwere Nebenwirkungen durch die Behandlung zu erleiden. (nur für diesen Fall hat der Gentest auf ApoE derzeit klinische Bedeutung!). 

ApoE4 Allelträger (d.h. mind. 1 Allel) treten in bis zu 25% der Bevölkerung auf und haben ein erhöhtes Risiko für AD mit einem 3-4 fach erhöhten Risiko für heterozygote Allelträger (1 ApoE4 Allel) und bis zu 15 fach höherem Risiko für homozygote Allelträger (insges bis zu 65% der AD Erkrankungen haben mind. 1 Allel).

ApoE3 Allelträger kommen mit ca. 75% am häufigsten in der Gesamtbevölkerung vor. ApoE3 wird als neutral angesehen und das Risiko hierdurch als nicht erhöht eingeschätzt.

ApoE2 Allelträger machen nur ca. 6-12% der Gesamtbevölkerung aus und haben von allen Genotypen das geringste Risiko an einer AD zu erkranken.

Der genaue pathophysiologische Zusammenhang zwischen ApoE und dem Risiko für das Auftreten der sporadischen Form der AD ist nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch davon ausgegangen, daß hierbei die direkte und indirekte Rolle des ApoE bei wichtigen Stoffwechselprozessen, aber möglicherweise auch eine direkte Auswirkung auf Bildung und Clearing von Amyloid beta zum Tragen kommen könnte.

Ein erhöhtes Risiko aufgrund von ApoE Risikogenen bedeuted jedoch nicht zwangsläufig auch das Auftreten von AD, da neben dem ApoE Gen auch andere Risikogene für AD identifiziert wurden und es sich bei der AD um eine multifaktorielle Erkrankung handelt, deren Pathophysiologie bisher nicht vollständig geklärt ist und Zusammenhänge zwischen Genmustern und der Häufigkeit der Erkrankung in einzelnen Studien variieren und keine kausalen Rückschlüsse zulassen (es gibt bspw. auch homozygoge ApoE4 Träger, die nicht an AD erkranken). Ein individuelles Risiko läßt sich hieraus nicht einfach ableiten. Ein genetisches Screenig und eine individualisierte Risikoeinschätzung auf dieser Basis ist daher derzeit nicht möglich und wird nicht empfohlen. 

Neben genetischen Faktoren spielen bekanntermaßen zahlreiche andere Faktoren, die über die gesamte Lebensspanne wirken und darunter auch zahlreiche modifizierbare Lebensstilfaktoren eine mindestens ebenso große und wichtige Rolle. Hierzu zählen z.B.: chronische Erkrankungen (insb. kardiovask. Erkg., metabolische Erkg.), Depressionen, SHT, Rauchen, Ernährung, Bewegung, Umweltfaktoren (Luftverschmutzung), soziale Kontakte, Bildung bzw. lebenslanges Lernen bis ins hohe Alter (Lancet Commission on dementia prevention 2024).

Daneben werden die verschiedenen Isoformen des ApoE mit dem Risiko für Lipidstoffwechselstörungen und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht und auch hier haben Lebensstilfaktoren einen erheblichen modifizierenden Einfluß.

1. 2023 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 19:1598–695.  doi/abs/10.1002/alz.13016
2. Aslam, M.M., Fan, KH., Lawrence, E. et al. Genome-wide analysis identifies novel loci influencing plasma apolipoprotein E concentration and Alzheimer’s disease risk. Mol Psychiatry 28, 4451–4462 (2023).   doi.org/10.1038/s41380-023-02170-4
3. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ et al. (1993). Gene Dose of Apolipoprotein E Type 4 Allele and the Risk of Alzheimer's Disease in Late Onset Families. Science 261,921 - 923(1993). doi/10.1126/science.8346443 
4. Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D et al (2024). APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease. Nat Med. 30(5):1284-1291. doi: 10.1038/s41591-024-02931-w. Erratum in: Nat Med. 30(7):2093. doi.org/10.1038/s41591-024-02931-w    
5. Haan MN, Mayeda ER (2010). Apolipoprotein E Genotype and Cardiovascular Diseases in the Elderly. Curr Cardiovasc Risk Rep. 2010 4(5):361-368. doi:10.1007/s12170-010-0118-4
6. Jackson RJ,Hyman, BT, Serrano-Pozo A (2024). Multifaceted roles of APOE in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 20, 457–474 (2024). https://doi.org/10.1038/s41582-024-00988-2 doi.org/10.1046/j.1529-8817.2004.00110.x
7. Kamboh, M.I. (2004), Molecular Genetics of Late-Onset Alzheimer's Disease. Annals of Human Genetics, 68: 381-404. https://doi.org/10.1046/j.1529-8817.2004.00110.x doi/10.1046/j.1529-8817.2004.00110.x
8. Liu, C., Liu, J., Wang, YY. et al. (2026). APOE Lipoprotein Particles: Pathophysiology, Therapy, and the Crosstalk in Alzheimer’s Disease and Cardiovascular Disease. Mol Neurobiol 63, 325. doi.org/10.1007/s12035-025-05629-3
9. Livingston G, Huntley J, Liu KY et al (2024). Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet. 2024 Aug 10;404(10452):572-628. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01296-0. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)01296-0
10. Mahley, R. W. (1988). Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology. Science. 240: 622–630. doi/10.1126/science.3283935
11. Mahley, R.W. Apolipoprotein E: from cardiovascular disease to neurodegenerative disorders. J Mol Med 94, 739–746 (2016). https://doi.org/10.1007/s00109-016-1427-y doi.org/10.1007/s00109-016-1427-y
12. Toribio-Fernández R, Tristão-Pereira C, Carlos Silla-Castro J et al (2024). Apolipoprotein E-ε2 and Resistance to Atherosclerosis in Midlife: The PESA Observational Study. Circ Res 134(4):411- 424.   doi/10.1161/CIRCRESAHA.123.323921 
13. Weisgraber KH (1994). Apolipoprotein E: structure-function relationships. Adv Protein Chem 45:249-302.  DOI:10.1016/s0065-3233(08)60642-7
14. Wingo AP, Vattathil SM, Liu J, et al. (2022). LDL cholesterol is associated with higher AD neuropathology burden independent of APOE  J Neurol Neurosurg Psychiatry 93:930–938.  doi:10.1136/jnnp-2021-328164
15. Wisniewski T, Lalowski M, Golabek A, Vogel T, Frangione B. Is Alzheimer's disease an apolipoprotein E amyloidosis? Lancet. 1995 Apr 15;345(8955):956-8. doi: 10.1016/s0140-6736(95)90701-7.