Alzheimer Demenz G30.9+F00.9*

Alois Alzheimer, Psychiatrieprofessor und Neuropathologe (14.06.1864-19.12.1915) hat erstmals die neuropathologischen Veränderungen post mortem im Gehirn einer Patientin beschrieben (1906/1907 erstmals veröffentlicht), die an schwerer präseniler Demenz litt. Diese wurden nachfolgend von seinem Mentor und Kollegen Emil Kraeplin in dessen Handbuch der Psychiatrie von 1910 als Alzheimer Krankheit bezeichnet und werden noch heute als typisch für die nach Alzheimer benannte Form der Demenz angesehen. (Hippius H und Neundörfer G 2003).

 

AD tritt mit mittlerer Prävalenz von ca 9% im Alter von ≥ 65 Jahren auf, mit generell steigender Tendenz und seigender Prävalenz mit zunehmendem Alter (≥90 Jahre ca. jeder Dritte betroffen).

AD ist mit 60-70% aller Demenzen die häufigste Demenzform. Häufig gibt es jedoch auch Überschneidungen mit anderen Demenzformen wie insbesondere der vaskulären Demenz und der frontotemporalen Demenz. 

Derzeit leiden in Deutschland ca. 1 Mio. Menschen an einer AD, ca. 100000 Menschen mit AD sind jünger als 65 Jahre, 65% der Erkrankten sind weiblich. Bis 2050 wird ein Anstieg auf 2,4 bis 2,8 Mio Erkrankte erwartet; die Rate der Neuerkrankungen wird auf jährlich etwa 400000 geschätzt.

Die Pathophysiologie der Alzheimer Demenz (AD) ist nicht vollständig geklärt und noch Gegenstand intensiver Forschung. Vermutlich handelt es sich um ein multifaktorielles Geschehen mit unterschiedlich starker Beteiligung genetischer, metabolischer, immunologischer und auch umweltspezifischer bzw. lebensstilspezifischer Faktoren. 

Unterschiedliche Hypothesen zur Pathophysiolgie der Entstehung der AD sind derzeit richtungsweisend in der Forschung (siehe auch: Liu PP et al 2019).

Zwei der zahlreichen Hypothesen sind bedeutsam für die derzeit zur Verfügung stehenden medikamentöse Therapieansätze.

Cholinerge Hypothese: von P. Davies und A.J.F.Maloney erstmals formuliert (Davies 1979; siehe auch Hampel et al 2018) basiert auf der Bedeutung des Neurotransmitters Acetylcholin (ACh) in kognitiven Prozessen (Gedächtnis), in betroffenen Hirnregionen und der Reduzierung der ACh Biosynthese (Acetylcholintransferase Aktivität), sowie von ACh Gehalt an Synapsen im Gehirn (Amygdala, Hippocampus und Cortex), die in Gehirnen von AD Betroffenen nachgewiesen werden konnte und bildet die Grundlage für die pharmakologische Behandlung mit Cholesterinesterasehemmern wie Donezepil, Rivastigmin, Galantamin.Amyloid

Amyloid Hypothese/Amyloid Kaskaden Hypothese und Tau Pathologie: erstmal 1991 von J. Hardy und D. Allsop (Hardy J and Allsop D 1991) (Paroni G et al 2019; (Kametani F und Hasegawa M 2018); seit ca. 25 Jahren die hauptsächlich vertretene Hypothese für die Pathogenese der AD und Grundlage der Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzen/Antikörper, die gegen Amyloid β (Aβ) gerichtet sind sog. Anti-Amyloid-Antikörper, wie Lecanemab und Donunemab (zugelassen seit Ende 2025). Die Hypothese basiert auf neuropathologisch nachewiesenen typischen Ablagerungen von Aβ im Gehirn von Alzheimer Kranken (Nachweis ursprünglich nur post mortem möglich, heute mittels PET-CT und Bestimmung im Liquor in der Diagnostik möglich), (postulierter Schädigungsmechanismus).  (Aβ) Ablagerungen sind jedoch nicht immer zwangsläufig mit der Erkrankung an AD vergesellschaftet und daher streng genommen nicht als pathognomonisch anzusehen (Nachweis von Amyloid Ablagerungen in PET Untersuchungen im Gehirn von Gesunden, sowie in Gehirnen von Verstorbenen, die zu Lebzeiten noch keine kognitiven Einschränkunen zeigten).

In Erweiterung geht die Amyloid-Kaskaden Hypothese davon aus, daß initiale Amyloidablagerungen sich  kettenreaktionsartig ausbreiten (ähnlich den Prion-Erkrankungen) und weitere Schädigungsmechanismen z.B. durch Inflammation und Immunreaktionen (u.a. gestörte Signalübertragung an den Synapsen) auch innerhalb der Neurone triggern (Tau-Pathologie) und zum vermehrten Nervenzelluntergang (Neurodegeneration) führen.

Daneben sind zahlreiche weitere bedeutsame Hypothesen wie mitochondriale, neurovaskuläre, Ca Homöostase u.a. Funktionsstörungen als Ursache Gegenstand der Forschung (Liu PP et al 2019).

Neuropathologische Veränderungen bei AD: extraneurale Ablagerungen fibrillärer Amyloid-Beta Proteine (amyloid β-peptide (Aβ)) und dystrophe bzw. atrophierte Neuriten, die zusammen die neuritischen bzw. senilen Amyloid Plques bilden, und intraneurale Ablagerungen von hyperphosphoriliertem Tau Protein sog. neurofibrilläre Tangles (NFT) (Neurofibrillenkonglomerate), sowie der Verlust von Synapsen und vermutlich auch ganzer Neurone (Tau-Pathologie).

Diese Veränderungen werden als typisches Kennzeichen der AD  angesehen, sind jedoch nicht pathognomonisch für die Erkrankung, da sie auch bei anderen Formen der Demenz, in ähnlicher Form bei MCI und auch ohne klinische Symptomatik gesehen werden können. Der kausale Zusammenhang zwischen diesen neurpathologischen Veränderungen und der Entstehung der typischen kognitiven Symptome der AD konnte bislang nicht vollständig aufgeklärt werden (Kametani F und Hasegawa M. 2018).

Pathologische Veränderungen lassen sich häufig bereits Jahrzehnte vor Auftreten einer klinischen Symptomatik und in geringerem Umfang auch bei MCI nachweisen. Neuropathologische Veränderungen und krankheitsbedingte Einwirkungen auf das Gehirn aufgrund verschiedenster Ursachen sind jedoch grundsätzlich mit zunehmenden Alter häufiger nachzuweisen. Der kausale Zusammenhang zur AD in vivo und Relevanz einzelner Veränderungen ist bislang jedoch auch mit dem Einsatz moderner bildgebender Verfahren nur schwer zu etablieren und tierexperimentelle Modelle können die für Menschen spezifische Pathologie der AD nicht vollständig nachbilden. Diese Zusammenhänge herauszuarbeiten und in der Frühdiagnose und Therapie, sowie für Prävention und Verbesserung der Prognose nutzbar zu machen bleibt die Herausforderung der Forschung auch in der Zukunft.

Die Diagnose der AD ist nur in Zusammenschau der klinischen Symptomatik (Anamnese mit Familenanamnese, allg klinische und neurologische Untersuchung, neuropsychologische Testung), Biomarker (Liquor auf Amyloid und Tau Pathologie; Labor Begleiterkrankungen, sekundäre Ursachen u.a.), Bildgebung (cMRT als Basisdiagnostik, ggf. PET) mit zunehmender Bedeutung auch genetische Typisierung zu stellen.

Die Diagnostik erfolgt stufenweise zunächst anhand der Anamnese und Einschätzung der kognitiven Symptome durch neuropsychologischer Tesverfahren und nachfolgend zusätzlicher diagnostischer Verfahren zur Abklärung anderer Ursachen (sekundäre dementielle Symptome), sowie Differentialdiagnose insbesondere Abgrenzung zu anderen Demenzformen und ist möglichst durch in demenziellen Erkrankungen erfahrenen Facharzt/Fachärztin zu stellen.

Der allgemeinmedizinischen Praxis wird, aufgrund des Paradigmenwechsels mit der Notwendigkeit der frühzeitigen Diagnosestellung zur frühzeitigen Planung und Optimierung von Behandlungs- und Pflegeoptionen zunehmende Bedeutung zukommen, mittels einfacher standartisierter kognitiver Tests bei Vorliegen kognitiver Auffälligkeiten eine erste orientierende Einschätzung vorzunehmen und bei Vorliegen eines Befundes die frühzeitige Überweisung zur Gedächtnissprechstunde bzw. neurologischer Spezialabteilungen für weitergehende Diagnostik zu veranlassen. Hierbei ist zu beachten, daß eine MCI (mild cognitive impairment) zumindest als Symptomatik vorliegen muß um eine weitere Diagnostik einzuleiten und ein Screening ohne Vorliegen einer Symptomatik grundsätzlich nicht erfolgen sollte, da Diagnostik auf dem gegenwärtigen wissenschaftlichen Stand präsymptomatisch nicht validiert und nicht aussagekräftig ist.

Die Diagnose der AD ist nur in Zusammenschau der klinischen Symptomatik, Biomarker (Liquor Amyloid, Tau Pathologie), cMRT, ggf. PET, ggf. genetische Testung zu stellen.

Mindestkriterien fūr die Diagnosestellung einer AD: Symptomatik (mind. MCI), eindeutige Biomarkermuster für Amyloid und Tau-Pathologie im Liquor (falls Biomarkermuster nicht eindeutig ist zusätzlich Amyloid-PET notwendig, ggf. zur DD anderer Demenzformen auch FDG-PET, Tau-PET), typische strukturelle Veränderungen im cMRT (Ausschluß sekundärer Demenzursachen bzw. anderer Pathologie/anderer Demenzformen).

Entsprechend der jährlich aktualisierten living guidline der S3 Leitlinie Demenz:

ausführliche neuropsychologische Testung für eine möglichst genaue Erfassung der kognitiven, neuropsychologischen/psychiatrischen Beeinträchtigungen sowie Beeinträchtigungen im Alltag;

angestrebt wird eine möglichst frühzeitige Erfassung um bereits MCI zu erfassen und eine frühzeitige Behandlung und Planung der Versorgung mit Pflegeleistungen u.a. zu ermöglichen. Eine orientierende Testung mithilfe einfacher Testverfahren sollte und kann bei entsprechenden Beschwerden und Hinweisen (Eigen- oder Fremdanamnese) bereits frühzeitig in der Allgemeinarztpraxis erfolgen; weiterführende ausführliche neuropsychologische Testung sollte dann ggf. durch erfahrene Neurologen/Psychiater/Neuropsychologen in einer spezialisierten Gedächtnissprechstunde erfolgen.

Biomarkerdiagnostik aus dem Liquor: 

A-T-N-Klassifikation: Amyloid, Tau, Neurodegeneration; Biomarker Kombination gilt als gut etabliertes diagnostisches Instrument bei klinischen Symptomen.

Beta-Amyloid 42 (Aβ42) (auch Aβ42/40-Quotient) (erniedrigt bei AD)

Gesamt-Tau (hTau, unspezifisch für neuronale Degeneration) und phosphoryliertes Tau (pTau181, Hinweis für AD) (beides erhöht bei AD).

Liquor-Biomarker Bestimmung bei MCI und Sypmtomen leichter Demenz zur frühzeitigen Diagnostik der AD und DD anderer Demenzformen. Generelles Screening ohne hinweisende Symptome (Eigen- oder Fremdanamnese) wird nicht empfohlen (Biomarker sind ohne Kontext nicht aussagekräftig genug und daher ungeeignet).

(Biomarkerdiagnostik aus dem Blut (neues noch nicht vollständig etabliertes Verfahren): p-Tau 181 und 217 Bestimmung aus dem Blut. Veränderungen sind nach bisheriger Studienlage nicht ausreichend spezifisch für AD (z.B. auch bei ALS erhöht) und daher nicht zur alleinigen Frühdiagnose und generell nicht für allgemeines präsymptomatisches Screning geeignet (zu hohe Rate falsch positiver und falsch negativer Ergebnisse), daher bestenfalls zusätzlich zur bisher etablierten Biomarkerdiagnostik aus Liquor bzw. PET und nur in Kombination mit klinischer Symptomatik (z. B. Verlauf)).

Bildgebung:

Amyloid - PET anatomische Darstellung der Amyloid Ablagerungen (nicht zwingend notwendig bei eindeutigem Biomarkernachweis im Liquor)

FDG - PET anatomische Darstellung des Glukosemetabolismus im Gehirn, der mit Energieverbrauch der Neurone korreliert, bei AD verminderter Glukosemetabolismus in spezifischen Hirnregionen bereits frühzeitig nachweisbar (Stellenwert vorwiegend bei unklarer DD oder Komorbidität).

Tau - PET anatomische Darstellung der Tau Ablagerungen (bisher nicht als Routine sondern nur in spezialisierten Zentren etabliert, zur Diagnosestellung nicht erforderlich).

cMRT: Basisdiagnostik, Nachweis und Beschreibung des anatomischen Ausmaßes der Neurodegeneration, zum Ausschluß anderer Ursachen insb. Ursachen sekundärer d.h. behandelbarer Demenzursachen; DD andere Demenzformen;  ggf. erforderlich im Rahmen der medikamentösen Therapie mit Anti-Amyloid Antikörpern entsprechend speziellem Untersuchungsprotokoll (NW Überwachung).

Basisdiagnostik in der Allgemeinmedizin/Hausarztpraxis bei Vorliegen von Eigen- oder Fremdanamnese:

allg. klinische Untersuchung,

einfache standartisierte kognitive Testverfahren zum Screening und Erfassung von MCI: bevorzugt Montreal Cognitive Assessment (MoCA), alternativ Mini-Mental-Status-Test (MMSE) (aber weniger sensitiv als MoCA) oder DemTect (Demenz-Detektionstest).

Labor zum Ausschluß sekundärer Ursachen für kognitive Beeinträchtigung und unter Berücksichtigung von Grunderkrankungen 

cMRT

 

 

 

Bislang ist für die AD keine Therapie verfügbar, die Krankheitsprogression stoppen oder zur Heilung führen kann.

bisher konzentrierte sich die Behandlung im Wesentlichen auf symptomatische Behandlung, um kognitiven Abbau zu verlangsamen und alltägliche Funktionen und Lebensqualität länger zu erhalten, seit Ende 2025 wurden erstmals auch Anti-Amyloid Antikörper zugelassen, die kausal in den Krankheitsprozess eingreifen und damit die Progression in einem sehr frühen Stadium verlangsamen sollen:

Cholinesteraseinhibitoren (Verbesserung der ACh Signalübertragung durch Hemmung des Abbaus von ACh): Donepezil (z. B. Aricept®); Rivastigmin (z. B. Exelon®); Galantamin (z. B. Reminyl®) können bei leichter und mittelschwerer Demenz eingesetzt werden. Wirksamkeit und Nutzen-Risiko ist regelmäßig individuell zu reevaluieren, da die Wirksamkeit individuell sehr unterschiedlich sein kann

NMDA-Rezeptorantagonisten, Glutamat Antagonisten (Verbesserung der Signalübertragung und Schutz der Neurone durch Verminderung von Überstimmulation durch Glutamat): Memantin kann bei mittelschwerer und schwerer Demenz versucht werden, auch hier empfiehlt sich die regelmäßige individuelle Nutzen-Risiko Abwägung und Reevaluierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen.

Ginkgo biloba kann bei leichten und mittelschweren Demenzen gut eingesetzt werden und ist ohne wesentliche NW gut verträglich (bei pflanzlichen Substanzen ist immer auch auf WW mit Begleitmedikation zu achten!).

Anti-Amyloid Antikörper (bewirkt den Abbau von Amyloidablagerungen im Gehirn und soll hierdurch zur Verlangsamung des kognitiven Abbaus führen), bei MCI und sehr frühen Formen der leichten Demenz  (Lecanemab, Donanemab), Infusionsbehandlung deren Einsatz im Einzelfall und unter den entsprechende Voraussetzungen (Genetik u.a.) zu prüfen sind und nur durch Fachärzte der Neurologie/Psychiatrie mit entsprechender Infrastruktur zur besonderen MRT Überwachung der potentiell schwerwiegenden NW durchgeführt werden darf (Verordnungsbeschränkung). Auch hier gehört die regelmäßige Reevaluation zum Behandlungsprotokoll, individuelle Wirksamkeit ist nicht garantiert.

 

Neuropsychiatrische Symptome (starke Verhaltensauffälligkeiten wie Unruhe, Aggression) sollen grundsätzlich nicht medikamentös behandelt werden. Psychopharmaka sollten nicht generell zum Einsatz kommen, da mit schweren (u.a. auch lebensbedrohlichen kardiovaskulären) NW gerechnet werden muß und es zu paradoxen Reaktionen und auch zu Verschlechterung der neuropsychiatrischen Symptome kommen kann! Psychopharmaka nur ausnahmsweise gezielt, nur vorübergehend und in der geringst möglichen Dosierung anwenden und ggf. nur langsam steigern (go low and slow), bevorzugt Atypische Antipsychotika (Substanzen der 2. Generation).

Bei neuropsychiatrischen Symptomen insb. bei Aggressionen und starker Unruhe sollte zuwendende Pflegemaßnahmen und Reduktion von Stressoren (Schmerzen u.a.) sowie Bewegungs- und Beschäftigungstherapie, Musiktherapie, Biographiearbeit, sowie geregelter verläßlicher Tagesablauf zur Beruhigung, Verbesserung des Schlaf-Wachrhythmus u.a. Anwendung finden.

jüngere Studie zeigen Hinweise, daß durch regelmäßige Bewegung der Krankheitsverlauf günstig beeinflusst werden kann (Verbesserung der Hirndurchblutung, Metabolismus und Plastizität).

daneben sollten Patienten im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen bereits frühzeitig auch auf Risikofaktoren hingewiesen werden, deren Vermeidung im Verlauf der gesamten Lebensspanne zur Prävention der AD wichtig sind (Lancet-Commission 2024).