TET-Dioxygenasen

TET-Dioxygenasen (TET steht für: Ten-Eleven-Translocation-Dioxygenasen). TET-Dioxygenasen sind Schlüsselenzyme für die dynamische Kontrolle der DNA-Methylierung. Durch die Oxidation von 5mC ermöglichen sie sowohl aktive DNA-Demethylierung als auch die Etablierung neuer epigenetischer Zustände und sind damit wesentlich für Entwicklung, Zellidentität und Krankheitsentstehung.

Es handelt sich um eine Enzymklasse von  Fe(II)/alpha-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenasen, die hauptsächlich im Zellkern lokalisiert sind.

Familie und Mitglieder (bei Säugetieren)

• TET1
• TET2
• TET3

Ihr Substrat ist in der DNA 5-Methylcytosin (5mC). Es kommt dabei zu einer schrittweisen Oxidation von 5mC zu 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) zu 5-Formylcytosin (5fC) und 5-Carboxylcytosin (5caC)

Molekularbiologische Bedeutung:

• Einleitung der aktiven DNA-Demethylierung
• Erzeugung stabiler epigenetischer Markierungen (z. B. 5hmC als eigenes epigenetisches Signal)

Biologische Rolle

• Entwicklung: Frühentwicklung, Stammzellpluripotenz, Reprogrammierung
• Genregulation: Einfluss auf Chromatinstruktur und Transkriptionsaktivität
• Immunologie und Hämatopoese: Wichtig für Differenzierung und Funktion von Immunzellen
• Gehirn: Hohe 5hmC-Gehalte in Neuronen; relevant für Lern- und Gedächtnisprozesse

Regulation

• Kofaktoren: Fe²⁺, α-Ketoglutarat (aus dem Citratzyklus), O₂
• Modulatoren: Vitamin C (Ascorbat) kann Aktivität steigern; onkogene Mutationen (z. B. in IDH1/2) können über verändertes α-KG/Succinat-Verhältnis hemmen.
• Posttranslationale Modifikationen: Phosphorylierung, O-GlcNAcylierung u.a.

Tumorerkrankungen: TET2-Mutationen häufig bei myeloischen Neoplasien (z. B. AML, MDS), Veränderung von 5hmC-Profilen in soliden Tumoren

Neurologische Erkrankungen: Assoziationen mit neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Störungen

Therapeutisches Potenzial: Zielstruktur für epigenetische Therapien, Biomarker für Krankheitsdiagnose

1. Ginno PA et al. (2020) A Genome-Scale Map of DNA Methylation Turnover Identifies Site-Specific Dependencies of DNMT and TET Activity. Nature Communications 11: 2680.
2. Schubeler D (2015) Function and Information Content of DNA Methylation. Nature 517: 321–326.
3. Yin Y et al. (2017) Impact of Cytosine Methylation on DNA Binding Specificities of Human Transcription Factors. Science 356: eaaj2239.