RB1-Protein

RB1 (RB1 steht für Retinoblastom-Protein) ist ein nukleäres Regulatorprotein das von dem RB1-Gen kodiert wird, das auf  Chromosom 13, Genlokus 13q14.2.lokalisiert ist. Als Tumorsuppressor sorgt pRb dafür, dass sich Zellen nicht unkontrolliert teilen.

Das RB1-Protein ist ein nukleäres, phosphoregulierbares Tumorsuppressorprotein, das als zentraler Kontrollfaktor des eukaryotischen Zellzyklus den Übergang von der G1- in die S-Phase reguliert. Es fungiert als molekulare Schaltstelle zwischen mitogenen Wachstumssignalen, Transkriptionskontrolle und DNA-Replikation. Seine wichtigste Funktion besteht in der Bindung und funktionellen Hemmung von Transkriptionsfaktoren der E2F-Familie. Sein Funktionsverlust ermöglicht eine unzureichend kontrollierte Zellzyklusprogression und begünstigt die Tumorentstehung.

Das Retinoblastom-Protein  ist an der Zellzyklus-Kontrolle beteiligt. Es bremst den Übergang der Zelle von der G1- zur S-Phase (DNA-Replikation), indem es Transkriptionsfaktoren (wie E2F) bindet und hemmt. Ist die Zelle wachstumsbereit, wird das pRb-Protein phosphoryliert und gibt die Bremse frei (s.a. RB1/E2F-Kontrollachse)

Struktur: Charakteristisch ist die sogenannte Pocket-Domäne, bestehend aus zwei konservierten Unterdomänen (A und B), die eine Bindungsoberfläche für E2F-Proteine und zahlreiche regulatorische Proteine bilden. Das RB1-Protein besitzt darüber hinaus eine N-terminale Domäne sowie eine regulatorisch bedeutsame C-terminale Region. Mehrere Serin- und Threoninreste dienen als Phosphorylierungsstellen für Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs).

Die zentrale Funktion des RB1-Proteins besteht darin, die Zellteilung von geeigneten proliferationsfördernden Signalen abhängig zu machen.Dabei wirkt RB1 nicht als enzymatisch aktiver Zellzyklusregulator, sondern als Protein-Protein-Interaktionsplattform, die Transkriptionsfaktoren und chromatinmodifizierende Proteinkomplexe miteinander verbindet.

RB1-Inaktivierung: Der Funktionsverlust des RB1-Proteins führt zur Enthemmung E2F-abhängiger Transkriptionsprogramme und begünstigt eine unkontrollierte Zellproliferation.

Grundsätzlich lassen sich drei Mechanismen unterscheiden:

1. Genetische Inaktivierung: Biallelische Mutationen oder Deletionen des RB1-Gens.
2. Funktionelle Inaktivierung: Übermäßige CDK-Aktivität mit dysregulierter RB1-Phosphorylierung, beispielsweise infolge von Cyclin-D-Überexpression oder CDKN2A/p16-Verlust.
3. Virale Inaktivierung: Bindung viraler Onkoproteine an RB1 mit Aufhebung seiner tumorsuppressiven Funktion.

Knochen- und Weichteiltumoren (Sarkome): Menschen mit einer angeborenen RB1-Mutation tragen im Laufe ihres Lebens ein deutlich erhöhtes Risiko für Zweittumoren, insbesondere für Osteosarkome (Knochenkrebs) und Weichteilsarkome.

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC): Somatische RB1-Mutationen finden sich sehr häufig in aggressiven Lungenkrebsformen, insbesondere beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC).

Blasenkrebs und Brustkrebs: Ein Funktionsverlust des Gens wird regelmäßig bei Harnblasenkarzinomen sowie bei bestimmten Formen von Brustkrebs (z. B. dem triple-negativen Mammakarzinom) nachgewiesen.

Weitere Tumorarten: Auch bei Melanomen, Pineoblastomen, oft im Rahmen eines sogenannten trilateralen Retinoblastoms), Gliomen und bestimmten Leukämien spielen Veränderungen im RB1-Gen eine Rolle.

Das Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) exprimiert ein Large-T-Antigen (LT), das eine konservierte LxCxE-Bindungssequenz besitzt. Über dieses Motiv interagiert das virale Protein mit der Pocket-Domäne des RB1-Proteins.

Bemerkenswert ist, dass das bei Merkelzellkarzinomen exprimierte Large-T-Antigen typischerweise C-terminal verkürzt ist. Dabei gehen die für die virale DNA-Replikation erforderlichen Domänen verloren, während die RB1-Bindungsstelle erhalten bleibt.

Therapeutische Bedeutung

Die RB1-Signalachse ist ein wichtiger Angriffspunkt zielgerichteter Tumortherapien.

CDK4/6-Inhibitoren: Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib vermindern die CDK4/6-vermittelte RB1-Phosphorylierung und können dadurch die tumorsuppressive Funktion von pRB erhalten.

Voraussetzung für diesen Wirkmechanismus ist ein funktionell ausreichendes RB1-Protein. Bei vollständigem RB1-Verlust ist die Wirksamkeit einer isolierten CDK4/6-Hemmung häufig eingeschränkt.

Eine klinisch etablierte, spezifisch gegen die RB1-Inaktivierung beim Merkelzellkarzinom gerichtete Therapie existiert bislang nicht.

1. Berry JL et al. (2019) The RB1 Story: Characterization and Cloning of the First Tumor Suppressor Gene. Genes (Basel) 10(11):879.
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4. Knudsen ES et al. (2020) Pan-cancer molecular analysis of the RB tumor suppressor pathway. Commun Biol 3:158.