PSEN1-Gen

Das PSEN1-Gen (PSEN1 steht für: Presenilin 1) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 14q24.2 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden mehrere alternativ gespleißte Transkriptvarianten identifiziert, die für verschiedene Isoformen kodieren; die vollständige Sequenz einiger dieser Varianten ist bisher nicht bekannt. Genontologie-Annotationen (GO) dieses Gens umfassen Peptidaseaktivität und β-Catenin-Bindung. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist PSEN2.

Bei dem durch das PSEN1-Gen kodierten Protein handelt es sich um eine katalytische Untereinheit des Gamma-Sekretase-Komplexes, eines Endoprotease-Komplexes. Dieser Komplex kann als integrales Membranprotein bezeichnet werden und besteht mindestens aus vier Proteinen: Presenilin, Nicastrin, APH-1 und PEN-2 (Yang G et al. 2019; Zhou R et al. 2019). Er katalysiert die intramembranäre Spaltung von integralen Membranproteinen wie Notch-Rezeptoren und APP (Amyloid-beta-Vorläuferprotein) (Wolfe MS et al. 1999; Yang G et al. 2019). Der Gamma-Sekretase- Enzymkomplex spielt eine Rolle bei den Notch- und Wnt-Signalwegen und bei der Regulation nachgeschalteter Prozesse z.B. bei der Regulation des cytosolischen CTNNB1-Spiegels (Murayama M et al. 1998).

Das PSEN1-Protein stimuliert die Zell-Zell-Adhäsion durch seine Interaktion mit CDH1 (E-Cadherin). Dies stabilisiert die Komplexe zwischen E-Cadherin und seinen Interaktionspartnern β-Catenin (CTNNB1 ), CTNND1 und γ-Catenin (JUP ) (Marambaud P et al. 2002). So spaltet es unter apoptotischen Bedingungen CDH1 (Marambaud P et al. 2002). Dies fördert die Dissoziation der Komplexe zwischen CDH1 (E-Cadherin), sowie JUP und CTNNB1, erhöht den Pool an zytoplasmatischem CTNNB1 und reguliert dadurch die Wnt-Signalübertragung negativ (Murayama M et al. 1998). Das Holoprotein fungiert als ein Calcium-Kanal-Regulativ, das den passiven Transport von Calcium aus dem endoplasmatischen Retikulum ins Zytosol ermöglicht und somit an der Calciumhomöostase beteiligt ist (Chen WT et al. 2015). Weiterhin ist das Protein an der Regulation des Neuritenwachstums beteiligt. Es reguliert die präsynaptische Fazilitation, die Spike-Übertragung und die Wiederauffüllung synaptischer Vesikel in einem Prozess, der von der Gamma-Sekretase-Aktivität abhängt.

Zu den mit PSEN1 assoziierten Erkrankungen gehören die dilatative Kardiomyopathie Typ 1U und die Alzheimer-Krankheit. Patienten mit einer erblichen Form der Alzheimer-Krankheit (AD) weisen Mutationen in den Presenilin-Proteinen (PSEN1; PSEN2) oder im Amyloid-Vorläuferprotein (APP) auf. Diese krankheitsassoziierten Mutationen führen zu einer erhöhten Produktion der längeren Form von Amyloid-beta (Hauptbestandteil der Amyloidablagerungen im Gehirn von AD-Patienten). Es wird angenommen, dass Präseniline die APP-Prozessierung durch ihre Wirkung auf die Gamma-Sekretase regulieren, ein Enzym, das APP spaltet. Darüber hinaus wird vermutet, dass die Präseniline an der Spaltung des Notch-Rezeptors beteiligt sind, indem sie entweder direkt die Aktivität der Gamma-Sekretase regulieren oder selbst als Proteasen wirken.

1. Chen WT et al. (2015) G206D Mutation of Presenilin-1 Reduces Pen2 Interaction, Increases Aβ42/Aβ40 Ratio and Elevates ER Ca(2+) Accumulation. Mol Neurobiol 52:1835-1849.
2. Marambaud P et al. (2002) A presenilin-1/gamma-secretase cleavage releases the E-cadherin intracellular domain and regulates disassembly of adherens junctions. EMBO J 21:1948-1956.
3. Murayama M et al. (1998) Direct association of presenilin-1 with beta-catenin. FEBS Lett 14;433 (1-2):73-77.
4. Wolfe MS et al. (1999) Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity. Nature 398:513-517.
5. Yang G et al. (2019) Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase. Nature 565:192-197.
6. Zhou R et al. (2019) Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase. Science 363:eaaw0930.