NLRC4-Gen

Das NLRC4-Gen  (NLRC4 steht für „NLR Family CARD Domain Containing 4“) ist ein Protein kodierendes Gen das an Chromosom 2p22.3 lokalisiert ist.

Das NLRC4-Gen kodiert ein Mitglied der Caspase-Rekrutierungsdomäne enthaltenden NLR-Familie. Die Mitglieder dieser Familie spielen eine wesentliche Rolle bei der angeborenen Immunreaktion, die bei einem breiten Spektrum pathogener Organismen, Gewebeschäden und andere zelluläre Belastungen aktiviert wird.

Zu den verwandten Signalwegen gehören die Nukleotid-bindende Domäne, der Leucine Rich Repeat enthaltende Rezeptor (NLR) und der Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne (NOD)-Signalweg.

Das kodierte NLRC4-Protein bildet eine Schlüsselkomponente der NLRC4-Inflammasome. Die Expression von NLRC4 wird u.a. durch proinflammatorische Stimuli wie TNFα hochreguliert. Die NLRC4-Inflammasom-Aktivierung wird in erster Linie auf der posttranskriptionellen Ebene reguliert. Die beiden am besten beschriebenen Regulationsmechanismen sind die Ligandenbindung und die Phosphorylierung (NLRC4-Inflammasom- s.u. Inflammasome). Die Bildung des NLRC4-Komplexes führt zur Aktivierung von Caspase-1. Die Caspase-1 fördert die Produktion von Zytokinen und die Pyroptose (s.u. Nekroptose) von Makrophagen. Das NLRC4-Inflammasom wird auch als Teil der angeborenen Immunantwort von intrazellulären Bakterien aktiviert.

Zu den Krankheiten, die mit NLRC4 assoziiert sind, gehören.

• das "Familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom 4 (Familial cold autoinflammatory syndrome 4; OMIM: 616115)
• und
• die Autoinflammation mit infantiler Enterokolitis (Periodic Fever-Infantile Enterocolitis-Autoinflammatory Syndrome; OMIM: 616050).

Bei der Entdeckung von NLRC4 (früher als IPAF-bezeichnet) wurde klar, dass das Protein in voller Länge nicht in der Lage ist, CASP1(Effektor des NLRC4-Inflammasomd) zu aktivieren. Die Expression von verkürzten Versionen des Proteins, denen die C-terminale Reihe von leucinreichen Wiederholungen (LRRs) fehlte, löste hingegen eine CASP1-Aktivierung aus. Dies verdeutlicht, dass die Aktivierung von NLRC4 durch transkriptionelle und posttranskriptionelle Mechanismen streng reguliert wird. Dies verhindert eine unregulierte Entzündungssignalisierung durch diesen Komplex.

1. Andrade WA et al. (2020) NLRC4 biology in immunity and inflammation. J Leukoc Biol 108:1117-1127. 
2. Bauer R et al. (2020) The NAIP/NLRC4 inflammasome in infection and pathology. Mol Aspects Med 76:100863. 
3. Duncan JA et al. (2018) The NLRC4 Inflammasome. Immunol Rev 281:115-123.