Letale restriktive Dermopathie Q82.8

Antoine 1929; Witt et al. 1986

Das autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbte, sehr seltene (beschrieben sind < 50 Kinder) schon in utero oder kurz nach der Geburt letale Syndrom der "restriktiven Dermopathie" wird durch eine autosomal rezessiv vererbte Mutation einer Zinkmetallproteinase (ZMPSTE24) hervorgerufen, die durch das gleichnamige, auf Chromosom 1p34 lokalisierte, Gen kodiert wird.

Eine zweite, autosomal dominant vererbte  Mutation, die zu einem identischen Phänotyp führt, betrifft das LMNA-Gen (1q21.1), das für Lamin A kodiert (Matulevičienė A et al. 2016). ZMPSTE24- Mutationen überwiegen jeodch bei diesem Syndrom (Matulevičienė A et al. 2016).      

Prävalenz: <1 / 1 000 000

Molekularbiologisch werden heterozygote Spleißmutationen im LMNA-Gen festgestellt, die zum vollständigen oder teilweisen Verlust von Exon 11 in den für Lamin A kodierenden mRNAs führt und ein verkürztes Prelamin-A-Protein zur Folge hatte.

Überwiegend finden sich jedoch Mutationen im Gen ZMPSTE24, das beim Menschen auch als FACE-1 bekannt ist. Hierbei führen heterozygote Insertionen zur Bildung eines vorzeitigen Terminationscodons. Das ZMPSTE24Gen kodiert für eine Metalloproteinase, die spezifisch an der posttranslationalen Verarbeitung des Lamin-A-Vorläufers beteiligt ist. Bei allen Patienten mit einer ZMPSTE24-Mutation wird ein Expressionsverlust von Lamin A sowie abnormale Muster hinsichtlich der Größe und Form der Zellkerne und eine Fehlverteilung von Lamin-assoziierten Proteinen nachgewiesen.

Die molekularen genetischen Untersuchungen deuten darauf hin, dass bei allen RD-Fällen ein gemeinsamer pathogenetischer Mechanismus vorliegt, der Defekte der Kernlamina und der Kernmatrix umfasst. RD ist somit eine der schwerwiegendsten bisher beim Menschen identifizierten Laminopathien, die durch (primäre oder sekundäre) Lamin-A-Defekte sowie strukturelle und funktionelle Veränderungen des Zellkerns verursacht wird (Navarro CL et al. 2004)

In den Fibroblasten sind die Expression der Kollagen-bindenden Alpha-1- und Alpha-2-Untereinheiten des Integrins erhöht. Da die Integrine eine wichtige Funktion bei der Gewebsdifferenzierung haben, wurde dieser Befund dahingehend gedeutet, dass die Letale restriktive Dermopathie Folge einer gestörten Differenzierung der Haut ist.

Vorgeburtlich, Neugeborenenzeit

Die restriktive Dermopathie (RD), auch als „Tight-Skin-Kontraktur-Syndrom“ (OMIM 275210) bezeichnet, ist eine seltene Erkrankung, die vor allem durch intrauterine Wachstumsverzögerung, straffe und starre Haut mit Erosionen, Hyperkeratosen, hervortretende oberflächlichen Gefäßen und epidermalen Hyperkeratose. Klinisch maßgebend sind bei den intrauterin wachstumsretardierten Feten, Kontrakturen durch eine zu „enge Haut“, die zu einer Fixierung des Fetus in Beugestellung führt. Auch im Gesicht führtosen  die enganliegende Haut zu einer schmalen, spitzen Nase, zu einem kleinen Mund, zu eingeschränkter Beweglichkeit des zu kleinen Unterkiefers und zu Entropien der Lider. Die Haut ist trotz ihrer Straffheit, meist dünn mit durchscheinendem Venenrelief, stellenweise jedoch auch verdickt und sklerotisch (Bidier M et al. 2018). 

Die Ohrmuscheln sind malformiert, tief angesetzt und der Kopfhaut eng anliegend. Augenbrauen und Auffällig sind spärliche bzw. fehlende Wimpern und Augenbrauen sowie Lanugohaare können fehlen, während die Kopfhaare evtl. normal sind.

Spezifische viszerale Symptome werden nicht beschrieben.

Weitere Symptome sind:

• multiple Gelenkkontrakturen und eine starre, straffe Haut, die leicht abschürft und in den Achseln und am Hals Fissuren zeigt
• hypoplastische Lungen
• Choanalatresien, Gaumenspalten, enge Lidspalten, Hypospadie, gedoppelter Uterus, Kyphoskoliose der BWS, Nebennieren-Hypoplasie
• Herzfehler (offener Ductus Botalli oder Vorhofseptumdefekt) sowie intrakranielle Verkalkungen (Chohan O et al. 2016).

Dünne Dermis, zur Oberfläche hin parallelisierte Kollagenfasern, Reteleisten fehlen, Verminderung der elastischen Fasern.

Kinder versterben bereits in utero oder unmittelbar post partem

Lamine sind Hauptbestandteile der Kernlamina, eines filamentösen Netzwerks, das der inneren Kernhülle zugrunde liegt.

1. Bidier M et al. (2018) Restrictive Dermopathy: Four Case Reports and Structural Skin Changes. Acta Derm Venereol 98:807-808.
2. Chohan O et al. (2016) Restrictive Dermopathy: A Rare Disease with Unusual Radiographic Findings. Del Med J 88 :308-310.
3. Matulevičienė A et al. (2016) Frame shift mutations of the ZMPSTE24 gene in two siblings with restrictive dermopathy. Clin Dysmorphol 25:7-11.
4. Navarro CL et al. (2004) Lamin A and ZMPSTE24 (FACE-1) defects cause nuclear disorganization and identify restrictive dermopathy as a lethal neonatal laminopathy. Hum Mol Genet 13:2493-503.