Januskinase 3

Zuletzt aktualisiert am: 14.07.2021

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Synonym(e)

EC 2.7.10.2 4 50; JAK3; JAK-3; JAKL; Januskinase-3; Janus Kinase 3; Leukocyte Janus Kinase; LJAK; L-JAK; Tyrosine-Protein Kinase

Definition

Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die an verschiedenen Prozessen wie Zellwachstum, -entwicklung oder -differenzierung beteiligt ist.  Sie gehört zur Janus-Familie der Kinasen. Weitere Mitglieder der Janus-Familie sind JAK1, JAK2 und TYK2.

Für alle Januskinasen gilt, dass es sich um zytosolische Tyrosinkinasen handelt, die spezifisch mit Zytokinrezeptoren assoziiert sind. Da Zytokinrezeptorproteine keine enzymatische Aktivität besitzen, sind sie auf JAKs angewiesen, um nach Bindung ihrer Liganden (z. B. Zytokine) die Signalübertragung zu initiieren (Musumeci F et al. 2019).

Die Zytokinrezeptoren lassen sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Domänen und Aktivierungsmotive in fünf große Untergruppen einteilen. JAK3 wird für die Signalisierung der Typ-I-Rezeptoren benötigt, die die gemeinsame Gamma-Kette (γc) verwenden wie IL2R, IL4R, IL7R, IL9R, IL15R und IL21R.

Allgemeine Information

JAK3  vermittelt essentielle Signalereignisse sowohl in der angeborenen als auch in der adaptiven Immunität und spielt eine entscheidende Rolle in der Hämatopoese während der T-Zell-Entwicklung.

Nach der Ligandenbindung an Zelloberflächenrezeptoren phosphoryliert JAK 3 spezifische Tyrosinreste an den zytoplasmatischen Schwänzen des Rezeptors und schafft so Andockstellen für STAT-Proteine. Anschließend phosphoryliert JAK3 die STAT-Proteine, sobald sie an den Rezeptor rekrutiert sind.

Phosphorylierte STATs bilden dann Homodimere oder Heterodimere und translozieren in den Zellkern, um die Gentranskription zu aktivieren. Beispielsweise binden JAK1- und JAK3-Moleküle nach der IL2R-Aktivierung durch IL2 an die IL2R-Beta- (IL2RB) und Gamma-Ketten-Untereinheiten (IL2RG) und induzieren so die Tyrosin-Phosphorylierung beider Rezeptor-Untereinheiten an ihrer zytoplasmatischen Domäne. Anschließend werden STAT5A und STAT5B rekrutiert, phosphoryliert und durch JAK1 und JAK3 aktiviert. Einmal aktiviert, transloziert dimerisiertes STAT5 in den Zellkern und fördert die Transkription bestimmter Zielgene in einer Zytokin-spezifischen Weise.

Epitheliales Jak3 ist wichtig für die Regulation des epithelial-mesenchymalen Übergangs, des Zellüberlebens, des Zellwachstums, der Entwicklung und der Differenzierung. Wachstumsfaktoren und Zytokine, die von den Zellen hämatopoetischen Ursprungs produziert werden, nutzen Jak-Kinasen für die Signaltransduktion sowohl in Immun- als auch in Nicht-Immunzellen.

Unter den JAKs wird JAK3 sowohl in humanen Immunzellen als auch in intestinalen Epithelzellen (IECs) exprimiert.

Klinisches Bild

Mutationen, die JAK3-Funktionen außer Kraft setzen, verursachen eine autosomale schwere kombinierte Immunschwächekrankheit (SCID), während aktivierende Jak3-Mutationen zur Entwicklung von hämatologischen und epithelialen Krebserkrankungen führen.

Aktivierende JAK3-Mutationen werden bei Patienten mit akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) gefunden. Die Analyse von Sequenzdaten aus 419 Fällen akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (T-ALL) zeigte eine signifikante Assoziation zwischen SUZ12 und JAK3-Mutationen (Broux M et al. (2019).

Darüber hinaus können aktivierende (onkogene) JAK3-Mutationen bei akuter megakaryoblastischer Leukämie, prolymphozytärer T-Zell-Leukämie , juveniler myelomonozytärer Leukämie, natürlichem T-Zell-Killer-Lymphom (NK/T-Lymphom) sowie beim extranodalen NK/T-Cell Lymphom vom  nasalen  Typus nachgewiesen werden (Sim SH et al. 2017).

Die meisten Mutationen befinden sich in der Pseudokinase- und Kinasedomäne des JAK3-Proteins.

Inaktivierende Mutationen von JAK3 sind bekannte Ursachen für Immunschwäche. Mutationen in der gemeinsamen Gamma-Kette (γc) führen zur X-chromosomalen schweren kombinierten Immundefizienz (X-SCID). Da γc spezifisch mit JAK3 assoziiert, führen Mutationen in JAK3 ebenfalls zu SCID.

 Ein Mangel an JAK3 blockiert die Signalisierung der folgenden Zytokine und deren Wirkung:

  • IL-2 - T-Zell-Proliferation und Aufrechterhaltung der peripheren Toleranz
  • IL-4 - Differenzierung von Th2-Zellen
  • IL-7 - Thymozytenentwicklung im Thymus
  • IL-9 - Überlebenssignal für verschiedene hämatopoetische Zellen
  • IL-15 - Entwicklung von NK-Zellen
  • IL-21 - Regulation des Immunglobulinklassenwechsels in B-Zellen

Insgesamt führt der JAK3-Mangel zu dem Phänotyp des SCID, der durch T-B+NK- gekennzeichnet ist, was auf das Fehlen von T-Zellen und NK-Zellen hinweist. Obwohl B-Zellen vorhanden sind, sind sie aufgrund einer defekten B-Zell-Aktivierung und eines gestörten Antikörper-Klassenwechsels nicht funktionsfähig.

Therapie

Ein JAK3-Inhibitor mit der Bezeichnung CP-690550 (Tofacitinib ) wurde entwickelt und ist in der EU seit März 2017 für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen. Weiterhin zur Behandlung der Colitis ulcerosa. Der Wirkstoff darf aber nur dann verordnet werden, wenn die Therapie mit anderen langwirksamen Antirheumatika (DMARD) keinen ausreichenden Erfolg gebracht hat oder nicht vertragen wurde. Zudem darf Tofacitinib als Monotherapie nur dann gegeben werden, wenn eine Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist. Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 5 mg.

Weiterhin ist Tofacitinib  bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasisarthritis (PsA), die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben .

Eine Kombinationtherapie mit Tofacitinib und Ruxolitinib (JAK1/2 -Inhibitor) konnte erfolgreich bei der refraktären „T-cell prolymphocytic leukemia“ eingesetzt werden (Gomez-Arteaga A et al. 2019).

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Bellanger D et al.(2014) Recurrent JAK1 and JAK3 somatic mutations in T-cell prolymphocytic leukemia. Leukemia 28:417–419.
  2. Broux M et al. (2019) Suz12 inactivation cooperates with JAK3 mutant signaling in the development of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 134:1323-1336.
  3. Degryse S et al. (2018) Mutant JAK3 signaling is increased by loss of wild-type JAK3 or by acquisition of secondary JAK3 mutations in T-ALL. Blood 131:421-425.
  4. Gomez-Arteaga A et al. (2019) Combined use of tofacitinib (pan-JAK inhibitor) and ruxolitinib (a JAK1/2 inhibitor) for refractory T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL) with a JAK3 mutation. Leuk Lymphoma 60: 1626-1631.
  5. Kvist-Hansen A et al.(2020) Systemic Treatment of Psoriasis with JAK Inhibitors: A Review. Dermatol Ther (Heidelb) 10:29-42.
  6. Luo W et al.(2020) Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19. Trends Pharmacol Sci 41: 531-543.
  7. Musumeci F et al. (2019) An Update on JAK Inhibitors. Curr Med Chem 26:1806-1832. 
  8. Nogueira M et al.(2020) JAK Inhibitors for Treatment of Psoriasis: Focus on Selective TYK2 Inhibitors. Drugs 80:341-352.
  9. Papp K et al. (2018) Phase 2 trial of selective tyrosine kinase 2 inhibition in psoriasis. N Engl J Med doi: 10.1056/NEJMoa1806382
  10. Sandborn WJ et al. (2017) Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 376:1723-1736.
  11. Sim SH et al.(2017) Novel JAK3-Activating Mutations in Extranodal NK/T-Cell Lymphoma, Nasal Type. Am J Pathol 187:980-986.
  12. Vainchenker W et al.(2013) JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene 32:2601–2613.

Verweisende Artikel (2)

Januskinase-Inhibitoren; Januskinasen;
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