JAK1-Gen

Zuletzt aktualisiert am: 20.02.2024

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Synonym(e)

AIIDE; EC 2.7.10.2 4 50; EC 2.7.10 50; JAK1; JAK1A; JAK1B; JAK1-gene; Januskinase-1-Gen; Janus-Kinase-1-Gen; JTK3; Tyrosine-Protein Kinase JAK1

Definition

Das JAK1-Gen ist auf Chromosom 1p31.3 lokalisiert und kodiert ein gleichnamiges Membranprotein, das zu einer Klasse von Protein-Tyrosin-Kinasen (PTK) gehört (Januskinasen). Die kodierte Kinase (JAK1) phosphoryliert STAT-Proteine (Signal Transducers and Activators of Transcription) und spielt eine Schlüsselrolle in der Interferon-alpha/beta-, Interferon-gamma- und Zytokin-Signaltransduktion.

Allgemeine Information

Der Janus-Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT)-Stoffwechselweg spielt eine wichtige onkogene Rolle bei myeloproliferativen Neoplasmen (MPNs) und akuter lymphatischer Leukämie (ALL). In normalen Zellen stimuliert die Zytokin-induzierte Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs die Proliferation, das Überleben, die Differenzierung und die funktionelle Aktivierung, was zu einer streng regulierten, bedarfsgerechten Blutzellproduktion führt (Vainchenker W et al. 2013).

Das JAK1-Gen spielt eine entscheidende Rolle bei der Expression von Genen, die Entzündungen, epitheliale Remodellierung und metastatische Krebsprogression vermitteln. Die kodierte JAK1 – Kinase nimmt eine Schlüsselstellung der Interleukin-6 (IL-6)/JAK1/STAT3-Immun- und Entzündungsreaktion ein und ist ein therapeutisches Ziel bei inflammatorischen Systemreaktionen. Die Aktivität dieses Gens wird direkt durch das Protein „Suppressor of Cytokine Signalling 1 -SOCS1-„ gehemmt.

JAK1 wird in lymphoiden und myeloischen Zelllinien, insbesondere in Granulozyten, hoch exprimiert, ist aber im Vergleich zu JAK2 in Megakaryozyt-Erythroiden Vorläufern (MEPs) und deren Nachkommen schlecht exprimiert. Gain-of-Function-Mutationen führen zu einer Proliferation von myeloischen Zellen und nicht von erythroiden Zellen oder Thrombozyten.

Aktivierende Mutationen von JAK1 wurden vor allem bei prolymphozytärer T-Zell-Leukämie(Bellanger D et al.2014) und akuter lymphatischer Leukämie (Mullighan CG et al. 2009) berichtet, wo sie nachweislich zu einer schlechteren Prognose führen. Die Transduktion der Varianten V658F, V658L und V658I von JAK1 führt zu faktorunabhängigem Zellwachstum von BaF3-Zellen, während die Transduktion von Wildtyp-JAK1 dies nicht tut ,17 so dass die Mutation zweifellos pathogen ist.

Die verstärkte Enzymaktivität löst eine unkontrollierte Proliferation lymphoider Vorläuferzellen aus. Loss-of-Function-Mutationen von JAK1 treten mit hoher Frequenz bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität auf und tragen möglicherweise zur Immunevasion von Tumoren bei.

Literatur
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  1. Baxter EJ et al. (2005) Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 365:1054–1061.
  2. Bellanger D et al.(2014) Recurrent JAK1 and JAK3 somatic mutations in T-cell prolymphocytic leukemia. Leukemia 28:417–419.
  3. Gordon GM et al.(2010) Transforming JAK1 mutations exhibit differential signalling, FERM domain requirements and growth responses to interferon-γ. Biochem J 432:255–265.
  4. James C et al.(2005) A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434:1144–1148.
  5. Kralovics R et al.(2005) A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 352:1779–1790.
  6. Levine RL et al.(2005) Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 7:387–397.
  7. Mullighan CG et al.(2009) JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 106:9414–9418.
  8. Vainchenker W et al.(2013) JAK/STAT signaling in hematological malignancies. Oncogene 32:2601–2613.

Weiterführende Artikel (1)

JAK-STAT-Signalweg;
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