Immundefizienz 14A (autosomal dominant), Mutation in PIK3CD D81.4

Die autosomal dominante Immundefizienz-14A (IMD14A), ist eine primäre Immundefizienz, die durch das Auftreten rezidivierender sinopulmonaler und anderer Infektionen in der frühen Kindheit gekennzeichnet ist. Sie wird verursacht durch eine heterozygote Mutation im PIK3CD-Gen (602839) auf Chromosom 1p36.

Laboruntersuchungen zeigen Defekte sowohl in der B- als auch in der T-Zell-Population, wobei eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und dem Cytomegalovirus (CMV) nicht kontrolliert werden kann. Die CD8+ T-Zellen der Patienten sind in Richtung Differenzierung und Seneszenz verschoben. Viele Patienten entwickeln Lymphadenopathie, Schleimhaut-Lymphoid-Aggregate und/oder erhöhte IgM-Werte im Serum. Es besteht auch eine erhöhte Anfälligkeit für B-Zell-Lymphome (Lucas CL et al. 2014).

Eine biallelische Mutation im PIK3CD-Gen verursacht die autosomal rezessive IMD14B (619281).

Jou et al. (2006) berichteten über einen taiwanesischen Jungen chinesischer Abstammung mit primärer B-Zell-Immunschwäche. Er litt seit seinem 7. Lebensmonat an Hypogammaglobulinämie und wiederkehrenden sinopulmonalen Infektionen. Er war ein Einzelkind, und es gab keine Familienanamnese für eine ähnliche Erkrankung.

Angulo et al. (2013) identifizierten 17 Patienten aus 7 Familien mit einem primären Immundefekt, der durch wiederkehrende Atemwegsinfektionen und eine fortschreitende Schädigung der Atemwege gekennzeichnet ist. Während der immunologische Phänotyp bei den Patienten weitgehend übereinstimmte, waren die klinische Präsentation und der Krankheitsverlauf unterschiedlich. Alle Patienten hatten rezidivierende Atemwegs- und Ohrinfektionen, die durch H. influenzae und S. pneumoniae verursacht wurden. Zwölf von 16 (75 %) wiesen im CT eine Bronchiektasie oder eine Mosaik-Attenuations-Atemwegserkrankung auf. Einundneunzig Prozent hatten niedrige oder zeitweise niedrige IgG2-Serumspiegel und 82 % hatten hohe oder zeitweise hohe IgM-Serumspiegel. Alle hatten niedrige Antikörperspiegel gegen S. pneumoniae und 80 % hatten niedrige Antikörperspiegel gegen H. influenzae Typ B. 10 von 17 hatten vor Beginn der rezidivierenden Infektionen (Erysipele, Abszesse) sowie eine Splenomegalie. 4 von 17 (24 %) litten unter Infektionen durch Herpesviren (HSV, CMV, VZV und EBV). Bei einem Patienten wurde ein Marginalzonen-Lymphom festgestellt. 12 von 17 hatten einen Rückgang der zirkulierenden T-Zellen (insgesamt CD3+) und/oder CD4+ und/oder CD8+ T-Zellen. 12 von 17 hatten auch eine Verminderung der zirkulierenden B-Zellen (insgesamt CD19+). 14 von 16 Patienten (88 %) hatten erhöhte zirkulierende Übergangs-B-Zellen (CD19+CD38+IgM+). Bei der Hälfte der Patienten waren die zirkulierenden klassenspezifischen Gedächtnis-B-Zellen (CD19+CD27+IgD-) verringert.

Lucas et al. (2014) berichteten über 9 Patienten aus 7 nicht verwandten Familien mit IMD14A. Alle stellten sich in der Kindheit mit wiederkehrenden sinopulmonalen Infektionen und EBV-Virämie vor, und die meisten hatten eine chronische CMV-Infektion. Zwei Patienten entwickelten ein EBV-positives Lymphom. Zu den weiteren Merkmalen gehörten Lymphadenopathie und Schleimhaut-Lymphoid-Aggregate. Laboruntersuchungen ergaben eine verringerte Anzahl von CD4+ T-Zellen und eine erhöhte Anzahl von CD8+ Effektor-T-Zellen. Die Mitogenreaktionen der T-Zellen in vitro waren gering. Es bestand ein Mangel an CD27+ Gedächtnis-B-Zellen und eine Anreicherung von unreifen Übergangs-B-Zellen. Die meisten Patienten wiesen eine Hypogammaglobulinämie auf und 4 hatten erhöhte IgM-Werte, was auf eine Beeinträchtigung der klassenverschiedenen Immunglobulin-Isotypen hindeutet.

Lucas et al. (2014) identifizierten drei verschiedene heterozygote „Gain-of-function-Mutationen“ im PIK3CD-Gen (602839.0001-602839.0003). Die Mutationen wurden durch Ganz-Exom-Sequenzierung und gezielte Sanger-Sequenzierung gefunden

Crank et al. (2014) berichteten über 3 Patienten aus 2 nicht verwandten Familien mit IMD14A. Jeder von ihnen hatte seit seiner Kindheit wiederkehrende Infektionen, die mit erhöhten IgM-Serumspiegeln, aber niedrigen Spiegeln anderer Antikörper einhergingen. Die CD4+ T-Zellen waren vermindert. Alle 3 Patienten hatten eine Vorgeschichte mit Lymphadenopathie und entwickelten auch Non-EBV-B-Zell-Lymphome. Bei 3 Patienten aus zwei nicht verwandten Familien mit IMD14A, die sich als Hyper-IgM und B-Zell-Lymphom manifestierten, identifizierten die Autoren zwei heterozygote „Gain-of-function-Mutationen! im PIK3CD-Gen (602839.0001 und 602839.0004).

1. Angulo I et al. (2013) Phosphoinositide 3-kinase-delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science 342: 866-871.
2. Chantry D et al. (1997) p110delta, a novel phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit that associates with p85 and is expressed predominantly in leukocytes. J Biol Chem 272:19236-192341.
3. Crank MC et al. (2014) Mutations in PIK3CD can cause hyper IgM syndrome associated with increased cancer susceptibility. J. Clin. Immun. 34: 272-276.
4. Jou S-T et al. (2006) Identification of variations in the human phosphoinositide 3-kinase p110-delta gene in children with primary B-cell immunodeficiency of unknown aetiology. Int J Immunogenet 33: 361-369.
5. Lucas CL et al. (2014) Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110-delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nature Immun 15: 88-97.
6. Meier TI et al. (2004) Cloning, expression, purification, and characterization of the human Class Ia phosphoinositide 3-kinase isoforms. Protein Expr Purif 35:218-224)
7. Okkenhaug K et al. (2002) Impaired B and T cell antigen receptor signaling in p110-delta PI 3-kinase mutant mice. Science 297: 1031-1034.