IAPP-Gen

Insel-Amyloid-Polypeptid; Amyloid; Diabetes mellitus; Appetitzügler;  

IAPP (Insel-Amyloid-Polypeptid) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom Chr 12: 21.42 lokalisiert ist. Genontologie-Annotationen (GO) dieses Gens umfassen identische Proteinbindung und Hormonaktivität . Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CALCB .

Das IAPP-Gen kodiert mit Amylin ein Mitglied der Calcitonin-Familie der Peptidhormone. Die Primärstruktur des Amylins besteht aus 37 Aminosäuren mit einer Disulfidbrücke zwischen den Cysteinen Cys-2 und Cys-7.  Amylin, auch Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) genannt, ist ein 37-Aminosäuren-Peptidhormon, das ko-sekretorisch mit Insulin aus den β-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas freigesetzt wird. Es gehört funktionell zur enteropankreatischen Hormonachse , reguliert den Blutzuckerspiegel und vermittelt ein Sättigungssignal. Patienten mit Typ-1-Diabetes und fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes weisen reduzierte Spiegel des kodierten Hormons in Blut und Bauchspeicheldrüse auf. Dieses Protein besitzt zudem bakterizide und antimikrobielle Eigenschaften.

Das von dem IAPP-Gen kodierte Peptidhormon Amylin/IAPP ist ein glukoseregulatorisches Hormon, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Energiehomöostase spielt. Obgleich die vollständige Funktionalität des Amylins noch nicht vollständig bekannt ist, wird davon ausgegangen, dass Amylin den Blutzuckerspiegel stabilisiert, indem es die Abgabe von Glucagon hemmt (Roberts AN et al. 1989). Amylin hemmt selektiv die insulininduzierte Glukoseverwertung und Glykogenspeicherung im Muskel. Hingegen wird der Glukosestoffwechsel in Adipozyten nicht beeinflusst. Der Syntheseweg erfolgt über Präproamylin, Proamylin zum reifen Amylin (37 AS, Disulfidbrücke zwischen Cys2–Cys7, amidiertes C-Terminus). Die korrekte Prozessierung ist entscheidend: Fehlfaltungen fördern die Amyloidbildung.

Zentrale Wirkungen: Amylin wirkt im ZNS, besonders im Hirnstamm über die Area postrema (keine Blut-Hirn-Schranke) und den Nucleus tractus solitarius. Dies erklärt ein frühes Sättigungsgefühl sowie die Übelkeit als dosislimitierende Nebenwirkung bei Therapie.

Die Funktion von IAPP wird durch CALCR-RAMPs (AMYRs)-Rezeptorkomplexe vermittelt (Cao J et al. 2022; s.a. unter Calcitonin-Gene-Related-Peptide-Rezeptor ). Amylin kann auch in Abwesenheit von RAMPs an den CALCR-Rezeptor binden, reagiert jedoch deutlich selektiver mit AMYRs. Amylinrezeptoren sind Heterodimere aus dem Calcitoninrezeptor (CTR) und einem von drei Rezeptoraktivitätsmodifizierenden Proteinen (RAMPs), AMY1R, AMY2R und AMY3R. Selektive AMYR-Agonisten und duale AMYR/CTR-Agonisten werden derzeit zur Behandlung von Fettleibigkeit entwickelt; die molekulare Grundlage für die Peptidbindung und Selektivität ist jedoch unbekannt (Die Firma Eli Lilly hat mit Eloralintid einen selektiven Amylin-Rezeptor-Agonisten für die Behandlung von Adipositas in der Pipeline. Ende 2025 wurden vielversprechende Phase-II-Studiendaten hochrangig veröffentlicht (su Briere DA et al. 2025)

Zu den mit IAPP assoziierten Erkrankungen gehören Insulinom und Amyloidose.

1. Briere DA et al. (2025) Eloralintide (LY3841136), a novel amylin receptor agonist for the treatment of obesity: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 102:102271.
2. Cao J et al. (2022) A structural basis for amylin receptor phenotype. Science 375:eabm9609.
3. Cooper GJ et al. (1987) Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients. In: Proc Natl Acad Sci U S A 84: 8628–8632.
4. Roberts AN et al. (1989) Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S A 86:9662-9666.
5. Westermark P et al. (1987) Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells. In: Proc Natl Acad Sci U S A 84: 3881–3885.