HAS2-Gen

HAS2 (Hyaluronan Synthase 2) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 8q24.13 lokalisiert ist. Das HAS2-Gen ist ein Mitglied einer hoch-konservierten Wirbeltier-Genfamilie, die Hyaluronan-Synthasen kodieren. Die Aminosäuresequenz der HAS2-Synthetase weist eine signifikante Homologie zur Glykosaminoglykan-Synthetase (DG42) aus Xenopus laevis sowie zur Hyaluronan-Synthase 1 von Mensch und Maus auf.

Hyaluronsäure (auch Hyaluran/HA) ist ein unverzweigtes Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht, das von einer Vielzahl von Organismen - von Bakterien bis hin zu Säugetieren - synthetisiert wird. Die Substanz ist ein Bestandteil der extrazellulären Matrix. Es besteht aus abwechselnden Glucuronsäure- und N-Acetylglucosaminresten, die durch beta-1-3- und beta-1-4-glykosidische Bindungen verbunden sind. Hyaluronsäure (HA) wird von einer membrangebundenen Synthase an der inneren Oberfläche der Plasmamembran synthetisiert. Die Hyaluronic Acid Synthase 2 katalysiert die Anlagerung von GlcNAc- oder GlcUA-Monosacchariden an das naszierende Hyaluronan-Polymer (Karousou E et al. 2010). Aus der Zelle werden die Polysaccharidketten durch porenartige Strukturen in den extrazellulären Raum ausgeschleust.

Hyaluronsäure erfüllt eine Vielzahl von Funktionen, darunter die Aufrechterhaltung des Hautturgors,  und die Bereitstellung einer Matrix, die für die Zellwanderung wichtig ist. HA ist ein wesentlicher Bestandteil der Gelenkflüssigkeit. HA wird bei der Wundheilung und bei der Gewebereparatur aktiv produziert. Das Poysaccharid aggregiert hierbei zu einem Gerüst das für das Einwachsen von Blutgefäßen und Fibroblasten wichtig ist. Weiterhin ist die Interaktion von HA mit dem Leukozytenrezeptor CD44 für die gewebespezifische Ansiedlung von Leukozyten wichtig. Eine Überexpression von HA-Rezeptoren wurde mit der Metastasierung von Tumoren in Verbindung gebracht. Veränderungen in der Serumkonzentration von HA werden mit entzündlichen und degenerativen Gelenkerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, aber auch von kutanen Muzinosen in Verbindung gebracht.

In Shar-Pei-Fibroblasten (Shar-Pei ist eine seltene Hunderasse - chinesischer Faltenhund mit einer diffusen Muzinose der Haut) konnte eine höhere mRNA-Expression der Isoform HAS2 nachgewiesen werden, sodass von einer Mutation im HAS2-Gen auszugehen ist. Fibroblasten von Shar-Pei-Hunden sind morphologisch verändert. Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte eine große Anzahl zellulärer Ausstülpungen mit zugehörigen kugelförmigen Ablagerungen.

Zu den Krankheiten, die mit HAS2 assoziiert sind, gehören:

• Mukopolysaccharidose, Typ IX

und

• kolorektaler Krebs.

Zu den assoziierten Stoffwechselwegen gehören Glykosaminoglykan-Stoffwechsel und Metabolismus. Gene Ontology (GO)-Anmerkungen, die sich auf dieses Gen beziehen, umfassen Hyaluronan-Synthase-Aktivität.

1. Docampo MJ et al. (2011) Increased HAS2-driven hyaluronic acid synthesis in shar-pei dogs with hereditary cutaneous hyaluronosis (mucinosis). Vet Dermatol 22:535-345.
2. Kasai K et al. (2020) Phosphorylation of Thr328 in hyaluronan synthase 2 is essential for hyaluronan synthesis. Biochem Biophys Res Commun 533:732-738.
3. Karousou E et al. (2010) The activity of hyaluronan synthase 2 is regulated by dimerization and ubiquitination. J Biol Chem 285: 23647-23654.
4. Vigetti D et al. (2011) Hyaluronan synthesis is inhibited by adenosine monophosphate-activated protein kinase through the regulation of HAS2 activity in human aortic smooth muscle cells. J Biol Chem 286:7917-7924.
5. Zanna G et al. (2008) Cutaneous mucinosis in shar-pei dogs is due to hyaluronic acid deposition and is associated with high levels of hyaluronic acid in serum. Vet Dermatol 19:314-418.