Hamartin

Hamartin, auch Tuberöse Sklerose-Komplex 1 oder TSC1 genannt, ist ein Protein in Wirbeltieren, das als Tumorsuppressor wirkt. TASC1 wird von dem gleichnamigen Gen „TSC1“ kodiert, das auf Chromosom 9q34.13 lokalisiert ist.

Das TSC1 (TSC Complex Subunit 1)-Gen ist ein Protein kodierendes Gen. Es gehört zu den Tumorsuppressor-Genen. TSC1 kodiert für das wachstumshemmende Protein Hamartin. Das kodierte Protein interagiert mit dem GTPase-aktivierenden Protein Tuberin und stabilisiert es. Dieser Hamartin-Tuberin-Komplex reguliert negativ die mTORC1-Signalübertragung (mammalian target of rapamycin complex 1). Die mTORC1-Signalübertragung  ist ein wichtiger Regulator des anabolen Zellwachstums ist.  

Hamartin fungiert auch als Co-Chaperon für Hsp90, das dessen ATPase-Aktivität hemmt. Dieses Protein erleichtert die Hsp90-vermittelte Faltung von Kinase- und Nicht-Kinase-Enzymen einschließlich Tsc2, und verhindert dadurch deren Ubiquitinierung bzw. deren proteasomalen Abbau. Mutationen in diesem Gen werden mit tuberöser Sklerose in Verbindung gebracht.  

Hamartin gehört zu den  endogenen neuroprotektiven Moleküle. Es ist bekannt, dass der mTOR-Signalweg zelluläre Reaktionen auf Hypoxie steuert (Srivastava et al., 2015); auch die neuroprotektive Funktion von Hamartin verläuft über den mTOR-Signalweg(Hadley et al. 2019).

Zu den Krankheiten, die mit TSC1 assoziiert sind, gehören:

• die Tuberöse Sklerose 
• und
• die Isolierte fokale kortikale Dysplasie

TSC1 wirkt als Co-Chaperon für HSP90AA1 und erleichtert die HSP90AA1-Chaperonierung von Protein-Klienten wie Kinasen, TSC2 und Glucocorticoid-Rezeptor NR3C1 (Woodford MR et al. (2017). Erhöht die ATP-Bindung an HSP90AA1 und hemmt die ATPase-Aktivität von HSP90AA1. Konkurriert mit dem aktivierenden Co-Chaperon AHSA1 um die Bindung an HSP90AA1, wodurch ein wechselseitiger Regulationsmechanismus für die Chaperonierung von Client-Proteinen entsteht (Woodford MR et al. 2017). Rekrutiert TSC2 an HSP90AA1 und stabilisiert TSC2, indem es die Interaktion zwischen TSC2 und der Ubiquitin-Ligase HERC1 verhindert (Chong-Kopera H et al. (2006).

1. Chong-Kopera H et al. (2006) TSC1 stabilizes TSC2 by inhibiting the interaction between TSC2 and the HERC1 ubiquitin ligase. J Biol Chem 281:8313-8316. 
2. Woodford MR et al. (2017) Tumor suppressor Tsc1 is a new Hsp90 co-chaperone that facilitates folding of kinase and non-kinase clients. EMBO J 36:3650-3665.