Synonym(e)
Definition
Die Glycogensynthetase Kinase 3 (GSK3) ist ein Substrat von AKT der Serin-Threonin-Kinase Ak. GSK3 gilt als Schlüsselenzym im Glycogenmetabolismus und spielt eine entscheidende Rolle bei der Zellzyklusregulation und Proliferation.
Allgemeine Information
Von dem Enzym sind zwei Isoformen (GSK3α und GSK3β) bekannt, wobei GSK3β häufig mit Tumoren assoziiert wird (de Groot RP et al. 1993; Buss H et al. 2004). In ruhenden Zellen ist die Kinase aktiv und reguliert die Stabilität zahlreicher Transkriptionsfaktoren. Zu ihren Substraten zählen Activator protein 1 (AP-1), nuclear factor kappa B (NfκB), c-Myc, β-Catenin, cAMP response element binding protein (C/EBP) und CAAT enhancer binding protein (CREB) (Ciani L et al. 2005; Gotschel Fet al. 2008). Häufig werden ihre Zielproteine, die das Überleben der Zelle begünstigen, durch die Phosphorylierung für den Proteinabbau markiert und anschließend über das Proteasom degradiert.
Die Glycogensynthetase Kinase 3β stellt eine Schnittstelle zwischen dem PI3K/Akt- und dem Wnt/β-Catenin-Signalweg dar. Durch Akt wird die Serin-Threonin-Kinase GSK3β an der hochkonservierten N-terminalen Regulationsseite am Serin (Aminosäure 9) phosphoryliert und inaktiviert. Dies hat zur Folge, dass β-Catenin akkumuliert, in den Zellkern wandert und dort mit den Transkriptionsfaktoren LEF/TCF als Transkriptionsaktivator fungiert. Eine Fehlregulation von GSK3β wird häufig beim Pankreaskarzinom, Melanom, Colonkarzinom und hepatozellulärem Karzinom sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen beispielsweise Alzheimer, beobachtet (Ougolkov AV et al. 2006; Ma C et al. 2007).
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Kopernio
Kopernio-
Buss H et al. (2004) Phosphorylation of serine 468 by GSK-3beta negatively regulates basal p65 NF-kappaB activity. J Biol Chem 279:49571-49574.
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Ciani L et al. (2005) WNTs in the vertebrate nervous system: from patterning to neuronal connectivity. Nat Rev Neurosci 6:351-362.
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de Groot RP et al. (1993) Negative regulation of Jun/AP-1: conserved function of glycogen synthase kinase 3 and the Drosophila kinase shaggy. Oncogene. 1993; 8:841-847.
- Gotschel Fet al. (2008) Inhibition of GSK3 differentially modulates NF-kappaB, CREB, AP-1 and beta-catenin signaling in hepatocytes, but fails to promote TNF-alpha-induced apoptosis. Exp Cell Res. 314:1351-1366.
- Ma C et al. (2007) The role of glycogen synthase kinase 3beta in the transformation of epidermal cells. Cancer Res 67:7756-7764.
- Maehama T et al. (1998) The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. J Biol Chem 273:13375-13378.
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Ougolkov AV et al. (2006) Aberrant nuclear accumulation of glycogen synthase kinase-3beta in human pancreatic cancer: association with kinase activity and tumor dedifferentiation. Clin Cancer Res 12:5074-5081.
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Ross SE et al. (1999) Glycogen synthase kinase 3 is an insulinregulated C/EBPalpha kinase. Mol Cell Biol 19:8433-8441.
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Yada M et al. (2004) Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7. EMBO J 23:2116-2125.
