EXTL3-Gen

Das EXTL3-Gen (EXTL3 steht für: Exostosin Like Glycosyltransferase 3) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 8:28,559,018-28,613,116 lokalisiert ist. Das EXTL3-Gen kodiert ein Enzym, eine Glykosyltransferase die für die Biosynthese von Heparansulfat entscheidend ist, einem komplexen Zuckermolekül, das für die Skelettentwicklung, die Zellsignalübertragung und das Gewebewachstum unerlässlich ist.

EXTL3 kodiert eine Glykosyltransferase, die Heparansulfatketten initiiert und verlängert, indem sie N-Acetylglucosamin auf den Tetrasaccharid-Linker überträgt, und so die Bildung von Heparansulfat-Proteoglykanen unterstützt. Diese Aktivität rückt das Gen in den Mittelpunkt der Glykosaminoglykan-Synthese und verbindet es mit der Skelettentwicklung, der Hämatopoese und der postnatalen Reifung der Langerhans-Inseln. Das Protein ist ein Single-Pass-Membranprotein, das im Golgi-Apparat, in der Plasmamembran und im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist.

Über seine enzymatische Rolle hinaus fungiert EXTL3 als Rezeptor für REG3A, REG3B und REG3G und aktiviert dabei die PI3K-AKT- sowie die RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwege. Über diese Signalwege reguliert es die Funktion der Keratinozyten, die Glukosetoleranz und die Reaktionen der Mikroglia. Die Expression ist im Gehirn, im proximalen Verdauungstrakt und im hepatobiliären System hoch, was mit seinen Funktionen bei der Gewebeentwicklung und der Homöostase im Einklang steht.

Das kodierte EXTL3-Protein ist eine Glykosyltransferase, die die Biosynthese von Heparansulfat (HS) reguliert

Das Enzym leitet die HS-Synthese ein, indem sie den ersten N-Acetyl-alpha-D-Glucosamin (alpha-GlcNAc)-Rest (GlcNAcT-I-Aktivität) auf den Tetrasaccharid-Linker (GlcA-Gal-Gal-Xyl-)Ser-Kernlinker überträgt

Es ist wichtig sowohl für die Skelettentwicklung als auch für die Hämatopoese durch die Bildung von HS-Proteoglykanen (HSPGs)

Reguliert durch die HS-Synthese die postnatale Reifung der Pankreasinseln und die Insulinsekretion

Wird in Mikroglia exprimiert und durch von Nozizeptoren stammendes REG3G als Reaktion auf Endotoxine aktiviert, was zur Hemmung des Kynurenin-Stoffwechselwegs führt, um den endotoxischen Zelltod zu verhindern.

Das Enzym fungiert als Rezeptor für REG3A, REG3B und REG3G; induziert die Aktivierung nachgeschalteter Signalwege wie des PI3K-AKT- oder des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs.

Es ist notwendig für die Funktion von REG3A bei der Regulierung der Proliferation und Differenzierung von Keratinozyten: Die Expression von REG3A durch Keratinozyten wird durch Interleukin-17 (IL-17) über die Aktivierung des von Keratinozyten kodierten IL-17-Rezeptors A (IL-17RA) induziert und wirkt rückkoppelnd auf die Keratinozyten ein, um die terminale Differenzierung zu hemmen und die Zellproliferation zu steigern, indem es an Exostosin-like 3 (EXTL3) bindet, gefolgt von der Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und der Kinase AKT. Es ist anzunehmen, dass REG3A möglicherweise die epidermale Hyperproliferation vermittelt, die bei der normalen Wundheilung und bei Psoriasis beobachtet wird (Lai Y et al. 2012).

Notwendig für die Hemmung von durch REG3A vermittelten Hautentzündungen über die Aktivierung des PI3K-AKT-STAT3-Signalwegs

Notwendig für die Funktion von REG3A und REG3G bei der Glukosetoleranz in der Bauchspeicheldrüse

Aufgrund der klinischen Befunde steht EXTL3 an der Schnittstelle zwischen Skelett-, Immun- und neurologischen Entwicklungserkrankungen. Mutationen in diesem Gen sind bei seltenen genetischen Erkrankungen nachgewiesen:

• Immunoskeletal Dysplasia With Neurodevelopmental Abnormalities (ISDNA)
• Skeletal Dysplasia-T-Cell Immunodeficiency-Developmental Delay Syndrome

Zu den verwandten Erkrankungen zählen:

• das Syndrom der Skelettdysplasie, T-Zell-Immundefizienz und Entwicklungsverzögerung
• das familiäre autoinflammatorische Kältesyndrom 3.

1. Lai Y et al. (2012) The antimicrobial protein REG3A regulates keratinocyte proliferation and differentiation after skin injury. Immunity 37:74-84.
2. Wilson LFL et al. (2022) The structure of EXTL3 helps to explain the different roles of bi-domain exostosins in heparan sulfate synthesis. Nat Commun 13:3314.
3. Yamada S (2020) Specific functions of Exostosin-like 3 (EXTL3) gene products. Cell Mol Biol Lett 25:39.
4. Zak BM et al. (2002) Hereditary multiple exostoses and heparan sulfate polymerization. Biochim Biophys Acta 1573:346-355.