Synonym(e)
Definition
Das CYP3A4-Gen (CYP3A4 steht für Cytochrome P450 Family 3 Subfamily A Member 4/der ursprüngliche Name lautete „CYP3A3“) ist ein Protein-kodierendes Gen das auf Chromosom 7q21.1. lokalisiert ist. Das CYP3A4-Gen ist Teil einer Gruppe von Cytochrom-P450-Genen auf Chromosom 7q21.1. lokalisiert sind. Das kodierte CYP3A4-Enzym ist ein Mitglied der Cytochrom-P450-Superfamilie von Enzymen. Früher ging man davon aus, dass ein weiteres CYP3A-Gen, CYP3A3, existiert. Heute wird angenommen, dass diese Sequenz eine Transkriptvariante von CYP3A4 darstellt. Es wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten identifiziert, die für verschiedene Isoformen kodieren. Ein wichtiges Paralog dieses Gens ist CYP3A7.
Allgemeine Information
Die von dieser GEn-Gruppe kodierten Proteine, die Cytochrom-P450-Proteine, sind Monooxygenasen, die viele Reaktionen katalysieren, die am Arzneimittelstoffwechsel und an der Synthese von Cholesterin, Steroiden und anderen Lipiden beteiligt sind.
Das kodierte CYP3A4-Protein ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Seine Expression wird durch Glukokortikoide und einige pharmakologische Wirkstoffe induziert. Das Cytochrom-P450-Enzym ist am Metabolismus von etwa der Hälfte der heute verwendeten Arzneimittel beteiligt, darunter Acetaminophen, Codein, Cyclosporin A, Diazepam, Erythromycin und Chloroquin. Das Enzym metabolisiert auch einige Steroide und Karzinogene.
Zu den mit CYP3A4 assoziierten Krankheiten gehören:
- Vitamin-D-abhängige Rachitis Typ 3
- und
- der Acetaminophen-Metabolismus.
Zu den damit assoziierten Stoffwechselwegen gehören der Clomipramin-Stoffwechselweg, die Pharmakokinetik und die Metapathway-Biotransformation Phase I und II.
Pathophysiologie
Die Gruppe der Cytochrom-P450-Monooxygenasen katalysieren viele Reaktionen, die am Arzneimittelstoffwechsel und an der Synthese von Cholesterin, Steroiden und anderen Lipiden beteiligt sind.Das Cytochrom P450-Protein ist eine Monooxygenase die am Stoffwechsel von Sterolen, Steroidhormonen, Retinoiden und Fettsäuren beteiligt ist (Chen H et al. 2000; Badawi AF et al. 2001;Aoyama T et al. 1989). Dabei wird mechanistisch gesehen molekularer Sauerstoff verwendet, indem ein Sauerstoffatom in ein Substrat eingefügt und das zweite zu einem Wassermolekül reduziert wird, wobei zwei Elektronen durch NADPH über Cytochrom-P450-Reduktase (NADPH-Hämoprotein-Reduktase) bereitgestellt werden.
Das kodierte CYP3A4-Protein ist im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Seine Expression wird durch Glukokortikoide und einige pharmakologische Wirkstoffe induziert. Das CYP3A4-Enzym ist am Metabolismus von etwa der Hälfte der heute verwendeten Arzneimittel beteiligt, darunter Acetaminophen, Codein, Cyclosporin A, Diazepam, Erythromycin und Chloroquin. Das Enzym metabolisiert auch einige Steroide und Karzinogene. Das CYP3A4-Protein katalysiert die Hydroxylierung von Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen (Lee AJ et al. 2003).
Zeigt eine hohe katalytische Aktivität bei der Bildung von Hydroxyöstrogenen aus Östron (E1) und 17beta-Östradiol (E2), nämlich 2-Hydroxy-E1 und -E2 sowie D-Ring-hydroxyliertes E1 und E2 an der C-16-Position.
Spielt eine Rolle im Stoffwechsel von Androgenen, insbesondere bei der oxidativen Deaktivierung von Testosteron. Metabolisiert Testosteron zu biologisch weniger aktiven 2beta- und 6beta-Hydroxytestosteronen (Choi MH et al. 2005).
Trägt zur Bildung von Hydroxycholesterinen (Oxysterolen) bei, insbesondere von A-Ring-hydroxyliertem Cholesterin an der C-4beta-Position und von Seitenketten-hydroxyliertem Cholesterin an der C-25-Position, was wahrscheinlich zum Cholesterinabbau und zur Gallensäurebiosynthese beiträgt (Honda A et al. 2011).
Katalysiert die Hydroxylierung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA).
Metabolisiert das Endocannabinoid Arachidonoylethanolamid (Anandamid) zu 8,9-, 11,12- und 14,15-Epoxyecosatrienoic Acid Ethanolamides (EpETrE-EAs), wodurch möglicherweise die Signalübertragung des Endocannabinoidsystems moduliert wird (Pratt-Hyatt M et al. 2010).
Spielt eine Rolle im Stoffwechsel von Retinoiden. Zeigt eine hohe katalytische Aktivität bei der Oxidation von All-trans-Retinol zu All-trans-Retinal, einem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Biosynthese von All-trans-Retinsäure (atRA). Metabolisiert atRA weiter zu 4-Hydroxyretinoat und spielt möglicherweise eine Rolle bei der hepatischen atRA-Clearance.
Ist für den oxidativen Metabolismus von Xenobiotika verantwortlich.
Wirkt als 2-Exo-Monooxygenase für das Pflanzenlipid 1,8-Cineol (Eucalyptol). Wirkt als 1,4-Cineol-2-Exo-Monooxygenase (Miyazawa M et al. 2001).
Metabolisiert den Großteil der verabreichten Arzneimittel.
Katalysiert die Sulfoxidierung der Anthelminthika Albendazol und Fenbendazol.
Hydroxyliert das Malariamittel Chinin.
Ist auch am Vitamin-D-Katabolismus und der Calciumhomöostase beteiligt. Katalysiert die Inaktivierung des aktiven Hormons Calcitriol (1-alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3)) (Roizen JD et al. 2018).
LiteraturFür Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir 
Kopernio
Kopernio- Aoyama T et al. (1989) Cytochrome P-450 hPCN3, a novel cytochrome P-450 IIIA gene product that is differentially expressed in adult human liver. cDNA and deduced amino acid sequence and distinct specificities of cDNA-expressed hPCN1 and hPCN3 for the metabolism of steroid hormones and cyclosporine. J Biol Chem 264:10388-10395
- Badawi AF et al. (2001) Role of human cytochrome P450 1A1, 1A2, 1B1, and 3A4 in the 2-, 4-, and 16alpha-hydroxylation of 17beta-estradiol. Metabolism 50:1001-10033.
- Chen H et al. (2000) Biosynthesis of all-trans-retinoic acid from all-trans-retinol: catalysis of all-trans-retinol oxidation by human P-450 cytochromes. Drug Metab Dispos 28:315-322.
- Choi MH et al. (2005) Characterization of testosterone 11 beta-hydroxylation catalyzed by human liver microsomal cytochromes P450. Drug Metab Dispos 33:714-718.
- Honda A et al. (2011) Cholesterol 25-hydroxylation activity of CYP3A. J Lipid Res 52:1509-16).
- Lee AJ et al. (2003) Characterization of the oxidative metabolites of 17beta-estradiol and estrone formed by 15 selectively expressed human cytochrome p450 isoforms. Endocrinology 144:3382-3398
- Miyazawa M et alk. (2001) Oxidation of 1,8-cineole, the monoterpene cyclic ether originated from eucalyptus polybractea, by cytochrome P450 3A enzymes in rat and human liver microsomes. Drug Metab Dispos 29:200-205).
- Pratt-Hyatt M et al. (2010) Effects of a commonly occurring genetic polymorphism of human CYP3A4 (I118V) on the metabolism of anandamide. Drug Metab Dispos 38:2075-2082.
- Roizen JD et al. (2018) CYP3A4 mutation causes vitamin D-dependent rickets type 3. J Clin Invest 128:1913-1918.
