CD19-CAR-T-Zellen

CAR-T ist das Akronym für „chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen“. Hierbei handelt es sich um tumorspezifische T-Lymphozyten mit einem künstlichen (chimären) Antigenrezeptor (ACAR), der aus einem einkettigen variablen Antikörperfragment besteht (chimeric Antigen Receptor T Cells). Künstliche (chimäre) Antigenrezeptoren sind Fusionsproteine aus einer Einzelkettenfragment-Variablen eines spezifischen monoklonalen Antikörpers und einer oder mehreren intrazellulären T-Zell-Rezeptor-Signaldomänen. Diese genetische Modifikation der T-Zellen kann entweder über virenbasierte Gentransfermethoden oder nichtvirale Methoden wie DNA-basierte Transposons, CRISPR/Cas9-Technologie oder direkten Transfer von in vitro transkribierter-mRNA durch Elektroporation erfolgen (Miliotou AN et al. 2018).

Die meisten CARs bestehen aus einer Antigen-bindenden Domäne, einer extrazellulären Spacer-/Gelenkregion, einer transmembranen Domäne und einer intrazellulären Signaldomäne, die nach der Antigenbindung zur T-Zell-Aktivierung führt (Curran KJ et al. 2012).

Die derart veränderten Lymphoyzten erkennen das Tumorantigen direkt, ohne die Beteiligung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (Mohanty R et al. 2019). Es besteht inzwischen die Möglichkeit Rezeptoren gegen mehr als ein Antigen zu exprimieren (bi-, tri-, quad-specific CARs). Gegenwärtige Technologien arbeiten daran, solche CART-T-Zellen durch eingebaute und miteinander kombinierbare logische „gates“ („UND“, „ODER“, “NICHT“) noch effizienter zu machen.  Eine CAR-T-Behandlung vereint demnach die Merkmale von drei innovativen Therapieformen – die der Immun-, Zell- und Gentherapie.

CD19 ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie von Proteinen, die auf der Oberfläche von B-Zellen in den meisten Stadien ihrer Entwicklung exprimiert werden, wo sie als kritische Komponente des B-Zell-Rezeptor-Signalkomplexes fungieren (Depoil D et al. 2008). CD19 ist ein ideales Ziel für CAR-gerichtete Therapien, da es auf den meisten bösartigen B-Zellen (einschließlich CLL, B-ALL und vielen NHL) exprimiert wird, auf hämatopoetischen Stammzellen nicht exprimiert wird und die Eliminierung aller CD19+ B-Zellen im Körper einen überschaubaren On-Target-Behandlungseffekt darstellt (Scheuermann RH et al.1995).

Ein potenzieller Nachteil von CD19 als Ziel ist, dass seine Oberflächenexpression für die Aufrechterhaltung des tumorigenen Phänotyps nicht erforderlich ist, und es wurden Escape-Varianten festgestellt (Maude SL et al. 2014; Evans AG et al. 2015). Obwohl sie nicht das erste untersuchte Zielmolekül sind, sind CAR-T-Zell-Therapien, die gegen CD19 gerichtet sind, die bisher ausgereiftesten (Kochenderfer JN et al. 2009). Bei CAR der zweiten Generation mit werden CD3ζ- und 4-1BB-stimulierenden Domänen ausgewählt, das mit einem lentiviralen Transduktionssystem hergestellt wird .

Indikationen für eine Anti-CD19 CAR T-Zell Therapie sind B-Cell Non-Hodgkin Lymphome (Abramson JS 2020)

Bekannt ist, dass autoreaktive B-Zellen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und multipler Sklerose spielen. B-Zell-depletierende monoklonale Antikörper wie Rituximab haben bei Autoimmunkrankheiten eine geringe therapeutische Wirksamkeit (Persistenz autoreaktiver B-Zellen in lymphatischen Organen und entzündeten Geweben?). CD19 CAR-T-Zellen wurden in den letzten Jahren in die Therapie von Autoimmunerkrankungen eingeführt. CD19-CAR-T-Zellen führten zu einer schnellen und anhaltenden Depletion zirkulierender B-Zellen sowie zu einer vollständigen klinischen und serologischen Remission von refraktärem systemischem Lupus erythematodes und Dermatomyositis (Carney EF 2022; Kambayana G et al. 2023; Schett G et al. 2023).

1. Abramson JS (2020) Anti-CD19 CAR T-Cell Therapy for B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. Transfus Med Rev 34:29-33.
2. Carney EF (2022) Treatment of SLE with anti-CD19 CAR-T cells. Nat Rev Nephrol 18:743.
3. Curran KJ et al. (2012) Chimeric antigen receptors for T cell immunotherapy: current understanding and future directions. J Gene Med 14:405-415.
4. Depoil D et al. (2008) CD19 is essential for b cell activation by promoting B cell receptor-antigen microcluster formation in response to membrane-bound ligand. Nat Immunol 9:63-72.
5. Evans AG et al. (2015) Evolution to plasmablastic lymphoma evades cd19-directed chimeric antigen receptor T cells. Br J Haematol Epub ahead of print.
6. Grupp SA et al. (2013) Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368:1509-1518.
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8. Kambayana G et al. (2023) Autologous CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR)T-Cells as the Future of Systemic Lupus Erythematosus Treatment. Curr Rheumatol Rev 19:260-269.
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