Apo B 100 Gendefekt E78.0

Seltene autosomal dominant vererbte Lipidstoffwechselstörung der funktionell bedeutsame Mutationen im
Gen des LDL- (low-density lipoprotein) -Rezeptorliganden (APOB, zytogenetische Lokalisierung auf Chromosom 2p24.1) zugrunde liegen. Klinisch bedeutsam sind die beiden Mutationen im LDL-Rezeptorliganden-Gen ApoB R3500Q und ApoB R3531C.

Die Erkrankung gehört zur Gruppe der autosomal dominant vererbten Formen der Familiären Hypercholesterinämie (FH). Der ApoB Gendefekt ist mit ca. 3-5% eine seltene Form der Gendefekte die mit  Funktionseinschränkung des LDL Rezeptors einhergehen und zur FH fûhren.

siehe Lipidstoffwechselstörungen/Dyslipidämien

Apolipoprotein B (ApoB) ist das einzige Protein des LDL (Low Density Lipoprotein) und dient als Ligand des LDL-Rezeptors. LDL transportiert im Blutkreislauf überwiegend Cholesterin. Die hochaffine Wechselwirkung zwischen LDL und seinem LDL-Rezeptor wird entscheidend über die Ligandenfunktion des ApoB vermittelt. ApoB stellt somit eine wichtige Komponente für die Regulation des LDL-Spiegels dar (Andersen LH et al. 2016).

Bei der als „Familiär defektes Apolipoprotein B 100“ bezeichnete Lipidstoffwechselstörung führen Mutationen im LDL-Rezeptorliganden-Gen zu einer Konformationsänderung des ApoB-Proteins damit des LDL. Dies führt klinisch zu einer Hyperlipoproteinämie vom Typ IIa (s. Klassifkation nach Fredrickson). Durch die Konformationsänderung im ApoB Protein wird die Interaktion zwischen LDL-Ligand und seinem LDL-Rezeptor gestört. Dies bedingt eine deutliche Affinitätsverminderung zwischen Liganden und seinem Rezeptor. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Beseitigung des atherogenen LDL aus dem Blut. Die Folge ist eine erhöhte Konzentration des LDL und eine vorzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit sowie die Ausbildung von Xanthomen.

Aufgrund des dominanten Erbgangs bedingt die Präsenz einer der beiden Mutationen im LDL-Rezeptorliganden-Gen einen deutlich erhöhten Serumcholesterinspiegel (Hypercholesterinämie Typ IIa nach Frederickson).

Der Anstieg bei der Apo B-R3500Q-Mutation gegenüber dem Normwert liegt bei ca. 700-950 mg/l und bei der Apo B-R3531C-Mutation bei ca. 450-650 mg/l. Klinisch zeigt sich eine vorzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit sowie die Ausprägung von Xanthomen (Ferrières J 2019).

Xanthelasmen finden sich bei 10% der Patienten, ein Arcus lipoides corneae bei bis zu 15%. Bei Heterozygoten KHK-Häufigkeit altersabhängig bis zu 60%. 

Störungen der LDL-C Clearance können sowohl auf Seiten des Liganden des Lipoproteins, wie auch des Rezeptors (häufiger) liegen. Der Phänotyp der vererbbaren (familiären) Hypercholesterinämie (FH) wird am häufigsten durch Mutationen im Gen für den LDL-Rezeptor ausgelöst, von denen mittlerweile mehr als 200 unterschiedliche Mutationen identifiziert sind und die autosomal dominant vererbt werden (Familiäre Hypercholesterinämie, heterozygote und homozygote Form). Patienten mit homozygoter Form der Familiärer Hypercholesterinämie weisen noch stärkere Erhöhungen des Serumcholesterinspiegel auf.

DD ggf. gegen andere seltene Formen der primären Dyslipidämien.

klinisch wichtig ist den Beitrag sekundärer Hypercholesterinämie (Erkrankungen z.B. Typ2DM, Hypothyreose u.a, Medikamente, Lebensstilfaktoren) abzugrenzen und mit in die Behandlung einzubeziehen!

Es besteht die Indikation zu frühzeitiger lebenslanger medikamentöser Therapie bei FH (ab Kindesalter),

da entweder hohes oder sehr hohes ggf. sogar extrem hohes 10 Jahres kardiovaskuläres Risiko;

LDL-C Senkung auf LDL-Zielwert risikoadaptiert in Abhängigkeit der Höhe des LDL-C Ausgangswertes mit frühzeitiger Kombinationstherapie

siehe Dyslipidämien/Behandlungsoptionen 

Im Wesentlichen sind zwei Mutationen von Bedeutung, die unter der klinischen Bezeichnung „Familiär Defektes Apolipoprotein B-100 (FDB)“ zusammengefasst werden.

Der Phänotyp des „Familiär Defekten Apolipoproteins B-100“ ist klinisch mit seiner erhöhten LDL-Konzentration, trotz unterschiedlicher Genotypen und Pathomechanismen, vom LDL-Rezeptor-Defekt nicht unterscheidbar. Ab dem 50. Lebensjahr haben Heterozygote zu 40% (Männer) und zu 20% (Frauen) eine koronare Herz-Krankheit entwickelt.

1. Andersen LH et al. (2016) Familial defective apolipoprotein B-100: A review. J Clin Lipidol 10:1297-1302.
2. Ferrières J (2019) Hypercholesterolaemia and coronary artery disease: A silent killer with several faces. Arch Cardiovasc Dis 112:75-78.
3. Hansen PS (1998): Familial defective apolipoprotein B-100. Dan Med Bull 45, 370-382