Xanthomatose zerebrotendinöse E75.5

Seltene autosomal rezessive Hypercholesterinämie (familiäre Cholesterol-Speicherkrankheit), klinisch charakterisiert durch frühzeitig auftretende Sehnenxanthome und ohne Behandlung irreversible schwerwiegende fortschreitende neurologische Störungen.

Sehr selten Prävalenz in der Normalbevölkerung: geschätzt zwischen 1:44000 und 1:≤4 Mio.

Häufigere Prävalenz mit höherem Trägerrisiko in traditionell abgeschlossenen Populationen/kulturellen Gruppen mit sog Gründereffekt ('Founder-Mutations') aufgrund Endogamy und genetischer Isolation z.B. Jüdische Sephardische und Ashkenazische Familien und Arab Drusen Familien

Autosomal-rezessiver Erbgang. Relativ häufiges Vorkommen z.B in  jüdischen sephardischen Familien marokkanischen Ursprungs, Ashkenasie Familien und Drusen Familien (relativ stark abgeschlossenen Populationen, Gründereffekt und genetische Isolation verstärken Prävalenz des Trägerrisikos) (Hanson J et. al. 2025).

Mutationen im C27-Hydroxylase-Gen (CYP27 und CTX), das sich am distalen Ende des langen Arms auf Chromosom 2 befindet (2q33–qter). Das Gen kodiert die mitochondriale Cytochrom P 450 der Subfamilie 27 sowie die Sterol-27-Hydroxylase. Der Enzymdefekt führt zu einer Störung der Gallensäuresynthese und Akkumulation von Cholestanol und Cholesterin (Gefäße, Gehirn); aufgrund fehlender negativer Rückkopplung wird vermehrt Cholesterin anstatt Cholestan abgebaut (daher keine starke LDL-C Erhöhung) und ist Ursache für die schwerwiegenden progredienten irreversible ZNS Schäden mit frühzeitigen klinischen Folgen (kardiovaskulär und neurologisch). Der Vitamin D-Stoffwechsel kann ebenfalls durch den Enzymdefekt gestört sein.

initial: neonatale Cholestase, chron Diarrhö, Leberfunktionsstörung

multiple Sehnenxanthome bereits in der Kindheit (gel. auch erst im Erwachsenenalter).

normale LDL-Cholesterin-Werte. Erhöhung von Cholestanol (Zwischenprodukt des Cholesterinabbaus und der Gallesäuresynthese, Anhäufig wg. Enzymdefekt).

frühzeitige Katarakt (präsenil) bereits in der Kindheit (sehr häufig erstes auffälliges Symptom!)

progrediente aufgrund der zunehmenden Ablagerungen irreversible ZNS Schäden mit neurologischen/neuropsychiatrischen Symptomen, mögl. intellektuelle Einschränkungen/Entwicklungsstörungen, Demenz. Pyramidenbahnzeichen. zerebellare Ataxie.

frühzeitige Atherosklerose.

evtl. Osteoporose.

frühe Diagnose ist entscheidend!

nichtinvasive Früherkennung mittels massenspektrometrischer Urin-Analyse (sehr früh und einfach möglich): Nachweis von Gallenalkohol-Glukuroniden: massiver Anstieg von Cholestan-Pentolen und -Tetrolen (z. B. 5β-Cholestane-3α,7α,12α,23,25-pentol) sowie atypischer/verkürzter Gallensäuren: Nachweis von Metaboliten mit verkürzter Seitenkette (z.B. Norcholansäure-Derivate).

daneben auch zur Therapiekontrolle geeignet: bei Behandlungserfolgs unter Substitutionstherapie mit Chenodeoxycholsäure (CDCA), sinkt Ausscheidung der Gallenalkohole im Urin stark ab.

Lipid-Profil mit Bestimmung von Cholestan im Blut. 

molekulargenetische Untersuchung (erlaubt sichere D und DD) (molekulargenetische Untersuchung bei begründetem Vd. belastet nicht das Budget!)

weitergehende neurologische Diagnostik (entspr. Krankheitsstadium)

ggf MRT (Nachweis typischer Veränderungen wie bds. Hyperintensität der Nuclei dentati und der weißen Substanz Großhirn und Kleinhirn) weitergehende neurologische Diagnostik (entspr. Krankheitsstadium).

Dokumentation und weitere Untersuchung klinischer Zeichen (präsenile Katarakt, Xanthome), ggf. Manifestation Atherosklerose/kardiovaskuläre Erkrankungen

Familienanamnese liefert Hinweise auf Erbgang und familiäres kardiovaskuläres Risiko

im Erwachsenenalter Verdachtsdiagnose bei 2 von 4 der folgenden Kriterien:

1. frühzeitige bilaterale Katarakte 

2. fortschreitende neurologische Störungen z.B. spastische Paresen, zerebelläre Symptome, kognitive/demenzielle Störungen, Polyneuropathie)

3. chronische Diarrhö 

4. Sehnenxanthome 

Diagnose bei Verdacht durch Urin-Analyse mit Massenspektroskopie bereits in früher Kindheit möglich!

Definitive Diagnose (bzw. Bestätigung) durch molekulargenetische Untersuchung (molekulargenetische Untersuchung bei begründetem Vd. belastet nicht das Budget!)

Familienanamnese kann Hinweise geben und auch DD zu autosomal dominanten FH Formen beitragen, da bei rezessivem Erbgang nur Geschwister aber nicht die Eltern betroffen sind (gesunde Gen-Träger) (starker Hinweis auf autosomal rezessiven Erbgang).

beachte: Höhe der LDL-C Werte kann immer auch durch zusätzlich vorliegende sekundäre Ursachen beeinflußt sein und kann daher zur DD nicht beitragen.

entscheident ist: frühzeitige Diagnose und frühzeitige Therapie mit Chenodesoxycholsäure (lebertoxisch) ggf. Cholsäure kann Ablagerungen verhindern und die Entwicklung neurologischer Symptome u.a. schwerwiegender Folgen verhindern.

Therapiekontrolle mittels Massenspektrometrie Untersuchung von Urin: bei Behandlungserfolgs unter Substitutionstherapie mit Chenodeoxycholsäure (CDCA), sinkt Ausscheidung der Gallenalkohole im Urin stark ab.

Statine in Kombination,

ggf. Katarakt-OP 

Behandlung Neurologie und kardiovask. Risiko und Manifestationen

bei frühzeitiger Therapie normale Lebenserwartung ohne Therapie Lebenserwartung eingeschränkt (meist 50-60 LJ).

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