Resistin-ähnliche Moleküle

Die Resistin-ähnlichen Moleküle (RELM) α, β und γ und ihr Namensgeber Resistin (RELM-Familie) sind sekretierte Proteine. RELM-Proteine spielen bei einer Vielzahl von Erkrankungen eine Rolle, darunter bei mikrobiellen Infektionen (z. B. bakterielle und helminthische Infektionen), bei entzündlichen Erkrankungen (z. B. Asthma, Fibrose) und bei Stoffwechselstörungen (z. B. Diabetes) (Mavi P et al. 2014).

Die Resistin-ähnlichen Moleküle (RELM) weisen strukturelle und sequenzielle Homologie auf, zeigen jedoch innerhalb ihres Säugetierwirts eine erhebliche Vielfalt in Ausdruck und Funktion. Alle Moleküle der RELM-Familie haben eine Länge von 105–114 aa mit drei Domänen: (i) einer N-terminalen Signalsequenz, (ii) einem variablen Mittelteil und (iii) einer stark konservierten C-terminalen charakteristischen Sequenz, die fast die Hälfte des Moleküls ausmacht. Der charakteristische Bereich der RELMs enthält einen einzigartigen und unveränderlichen Abstand zwischen den Cysteinresten: C-X11-C-X8-C-X-C-X3-C-X10-C-X-C-X-C-X9-CC-X3–6-END. Dies erinnert an die sogenannten „EGF-Wiederholungen”, die für eine Reihe von Signalmolekülen charakteristisch sind. Vermutlich trägt das einzigartige Cysteinmuster zur Faltung und Multimerisierung der RELMs bei. Wir vermuten, dass der stark konservierte charakteristische Bereich zur Bindung an eine verwandte Familie von Rezeptoren beiträgt, deren Existenz bisher noch bewiesen wurde. Jedes RELM hat wahrscheinlich unterschiedliche biologische Funktionen, die mit seinem einzigartigen Expressionsmuster übereinstimmen.

RELMs weisen erhebliche Unterschiede in ihrer Verteilung und Funktion auf. Ihre Expression wird durch verschiedene Signalmoleküle wie IL-4, IL-13 und deren Rezeptoren reguliert. Darüber hinaus können RELMs zahlreiche Signalwege vermitteln, darunter HMGB1/RAGE, IL-4/IL-4Rα und PI3K/Akt/mTOR-Signalwege.

RELM-Proteine sind an einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt, darunter Entzündungsreaktionen, Zellproliferation, Glukosestoffwechsel und Barriereabwehr. So lösen Gemeinschaften residenter Mikroorganismen wie auch der pathogene S. aureus die Expression von RELMα aus, wenn sie auf die keimfreie Haut von Mäusen übertragen werden.

RELMα und Vitamin A/Isotretinoin: Nachweislich ist, daß RELMα und das RELM-Familienmitglied Resistin von Keratinozyten und Sebozyten exprimiert wird. Beide Proteine haben eine antimikrobielle Funktion. Ihre Expression erfordert die Anwesenheit von Vitamin A. RELMα wird auch durch das Vitamin-A-Analogon Isotretinoin induziert (Harris TA et al. 2019). Dies könnte eine Erklärung sein, warum Vitamin-A-Analoga bei bestimmten Hauterkrankungen wirksam sind (Harris TA et al. 2019).

Während das Expressionsmuster und die molekulare Regulation von RELM-Proteinen gut charakterisiert sind, sind die Rezeptoren für RELM-Proteine bisher noch unklar (Pine GM et al. 2018). Eine Möglichkeit ist, dass die RELMα-Expression durch Mustererkennungsrezeptoren des Wirts, wie z. B. Toll-like-Rezeptoren (TLR), die auf Hautepithelzellen exprimiert werden, gesteuert wird. Diese Annahme wird dadurch gestützt, dass die TLR-Signalübertragung in Epithelzellen des Darms die Expression mehrerer antimikrobieller Proteine in Epithelzellen steuert, darunter REGIIIγ und RELMβ und β-Defensin in der Haut. Die Expression von Cathelicidin wird ebenfalls indirekt durch die TLR-Signalübertragung gesteuert. Ein zweiter möglicher Mechanismus beinhaltet die Erfassung bakterieller Signale durch Mustererkennungsrezeptoren auf Immunzellen, die das Gewebe unter der Hautoberfläche überwachen, gefolgt von einer Rückmeldung an die Epidermis durch Zytokine. Studien zu intestinalem REGIIIγ legen nahe, dass seine Expression durch eine Zytokin-Signalübertragung zwischen dendritischen Zellen, Typ-3-angeborenen lymphoiden Zellen (ILC) und Darmepithelzellen ausgelöst werden kann. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, dass Hautbakterien über ihre Stoffwechselprodukte die Expression des RELM-Proteins induzieren.

RELMα-mRNA kommt am häufigsten in weißem Fettgewebe vor. Die Expression von RELMα wurde auch in Brustgewebe beobachtet, das eine beträchtliche Fettschicht enthält. Im Gegensatz zu Resistin wurde RELMα jedoch nicht in 3T3-L1-Adipozyten oder in Präadipozyten  exprimiert, was darauf hindeutet, dass RELMα möglicherweise von den stromalen vaskulären Komponenten des Fettgewebes produziert wird. Im Gegensatz zu Resistin ist RELMα-mRNA auch im Herzen, in der Lunge und in der Zunge nachweisbar.

RELMβ wurde im Dickdarm von Mäusen entdeckt, jedoch nicht in anderen Geweben. 

1. Harris TA et al. (2019) Resistin-like Molecule α Provides Vitamin-A-Dependent Antimicrobial Protection in the Skin. Cell Host Microbe 25:777-788
2. Mavi P et al. (2014) Allergen-induced resistin-like molecule-α promotes esophageal epithelial cell hyperplasia in eosinophilic esophagitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 307:G499-507.
3. Munitz A et al. (2012) Resistin-like molecule-α regulates IL-13-induced chemokine production but not allergen-induced airway responses. Am J Respir Cell Mol Biol 46:703-713.
4. Nair MG et al. (2009) Alternatively activated macrophage-derived RELM-{alpha} is a negative regulator of type 2 inflammation in the lung. J Exp Med 206:937-952.
5. Pine GM et al. (2018) Here, there and everywhere: Resistin-like molecules in infection, inflammation, and metabolic disorders. Cytokine110:442-451.