Melanin

Melanine (von griech. melas = schwarz, düster) sind braune oder schwarze Pigmente (Farbstoffe), die durch die enzymatische Oxidation des Tyrosins entstehen (enzymatische Bräunung). Sie bewirken beim Menschen die Pigmentierung, d.h.die Färbung von Haut, Haaren oder Augen. Melanine kommen vor allem in Wirbeltieren und Insekten, als Farbstoff in der Tinte von Tintenfischen und sehr selten auch in Mikroorganismen und Pflanzen vor. Der Melaningehalt in den einzelnen Hauttypen schwankt erheblich zwischen 17,9 und 72,3%.

Gebildet wird Melanin bei Wirbeltieren in den Melanozyten der Haut und in der Netzhaut des Auges. Melanin bestimmt maßgeblich Haut- und Haarfarbe sowie das individuelle Melanomrisiko. Es tritt beim Menschen v.a. in zwei Varianten auf:

• Braun/schwärzlich (Eumelanin)
• Hell-gelblich (Phäomelanin).

Es gibt jedoch auch andersfarbige, chemisch gut definierte Varianten (Trichrome).

Das Ausmaß der Melaninsynthese wird durch das Gen für den Melanocortinrezeptor 1 (MC1R) festgelegt. Das MC1R-Gen ist beim Menschen auf dem Chromosom 16, Genlokus q24.3 kodiert.

Für die Melaninsynthese sind 3 Schlüsselenzyme von Bedeutung:

Die Tyrosinase ist das Schlüsselenzym bei der Melaninproduktion. Sie katalysiert zwei unterschiedliche Reaktionen. Zuerst wandelt sie Tyrosin in Dopa um und dann Dopa in DOPAchinon. Die Melaninsyntheserate wird größtenteils von Systemen gesteuert, die die Produktion und Aktivität der Tyrosinase regeln. Der Syntheseprozess läuft im rauen endoplasmatischen Retikulum und im Golgi Apparat der Melanozyten ab. DOPAchinon wird oxidiert und zu Phäomelanin polymerisiert.

Dopachromtautomerase (s.u. DCT-Gen) ist ein Enzym, das DOPAchrom in DHI-2-Carbonsäure (DHI-carboxylic-acid = DHICA) überführt und in einem weiteren Schritt in das Polymerisationsprodukt Eumelanin überführt. 

Tyrosinase-verwandtes-Protein(tyrosinase-related-protein-1 = TYRP1) ist ein für den Transport von Tyrosin zu den Melanosomen entscheidendes Enzym    

Nach der Synthese wird Melanin in intrazellulären Granula gespeichert, den Melanosomen. Melanosomen sind intrazelluläre, lysosomenähnliche Organellen, in denen Melaninpigmente synthetisiert und gespeichert werden bevor sie über die Dendriten der Melanozytgen an die umliegenden Keratinozyten verteilt werden. Ein Melanozyt ist mit rund 36 Keratinozyten konnektiert und bildet mit diesen zusammen eine Melanozyten/Keratinozyten-Einheit (epidermale Melanineinheit).Die Größe dieser Granula variiert abhängig vom Pigmentierungstyp. Sie sind um so größer, je dunkler die Haut pigmentiert ist.

Die Reifung der Melanosomen erfolgt in den Melanozyten in 4 Stufen. Für die Umwandlung der Stufe I  Melanosomen in Stufe II Melanosomen ist das Strukturprotein MART1 zwingend notwendig.

Melanin bildet sich in der Haut vermehrt bei Sonneneinstrahlung (s.u. Chromophore) und dient als Lichtschutz vor dem schädlichen Einfluss der UV-Strahlung. Weiterhin wird die Proliferation und Differenzierung von Melanozyten und damit von Melanin durch Wachstumsfaktoren gesteigert, die von Keratinozyten und Fibroblasten der Haut gebildet werden. Antagonistisch wirkt das Dickkopf-1 Protein  (DKK-1) über den WNT/beta-Catein-Signalweg (s.u. Catenine), das in großen Mengen in den Fibroblasten der Handflächen produziert wird.

Der Pigmentphänotyp selbst unterliegt einem komplexen genetischen Programm. Im Wesentlichen wird die Pigmentierung durch das Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R)-Gen gesteuert, das seinerseits den MC1-Rezeptor kodiert, ein Rezeptor, der an ein G-Protein (Guaninnukleotide-bindende Proteine) an der Oberfläche der Melanozyten gekoppelt ist. Die Regulation von MC1-R erfolgt einerseits über die stimulierenden hypophysären Hormone. In erster Linie wird das MC1-Rezeptorprotein über das Melanozyten-stimulierendes Hormon (MSH), über beta-Lipotropin und ACTH stimuliert, die ihrerseits aus dem Vorläuferhormon Proopiomelanocortin abgespaltet werden ( Clark AJ 2016).

Durch genetische Veranlagung bzw. durch im Laufe der Zeit erworbene genetische Schäden kann die Synthese des Melanins gestört sein. Ist die Produktion blockiert, so fehlen auch die Farbstoffe in Haut und Augen, wodurch unterschiedlich geartete Pigmentdefekte auftreten können (s.u. Depigmentierung). Eine analog induzierte Überproduktion von Melanin führt zu dem pathologischen Zustand der Hyperpigmentierung.  

Das Antidiabetikum Metformin hemmt in vitro wie auch in vivo die Melanogenese (durch Herunterregulierung des cAMP). Die Untersuchungen legen nahe, dass Metformin auch in der topischen Behandlung von Hyperpigmentierungen eingesetzt werden kann. Auch Glutathion scheint die eumelanotische Melanogenese zu reduzieren. 

1. Brenner M et al. (2010) Grundlagen der Hautpigmentierung. Hautarzt 61: 554-560
2. Clark AJ (2016) 60 YEARS OF POMC: The proopiomelanocortin gene: discovery, deletion and disease. J Mol Endocrinol 56:T27-37.
3. Giehl K et al. (2010) Genetisch bedingte Pigmentstörungen. Hautarzt 61: 567-577
4. Lehraiki A et al. (2014) Inhibition of melanogenesis by the antidiabetic metformin. J Invest Dermatol 134:2589-2597