Jaffé-Lichtenstein-Uehlinger-Syndrom Q78.1

Das Jaffé-Lichtenstein-Uehlinger-Syndrom ist eine historische Bezeichnung für eine meist polyostotisch auftretende fibröse Dysplasie des Knochens. Dabei wird normales Knochenmark durch unreifes, mechanisch minderwertiges fibroossäres Gewebe ersetzt. Klinische Folgen sind Knochenschmerzen, Auftreibungen und Deformierungen sowie eine erhöhte Frakturgefahr.

Dermatologisch kann die Erkrankung kann mit segmentalen Café-au-lait-Flecken einhergehen. Treten zusätzlich autonome endokrine Funktionsstörungen auf, insbesondere Pubertas praecox, Hyperthyreose oder Wachstumshormonexzess, wird die Erkrankung heute dem McCune-Albright-Syndrom beziehungsweise dem Spektrum der fibrösen Dysplasie/McCune-Albright-Erkrankung (FD/MAS) zugeordnet.Der Zusatz „Uehlinger“ wird fast nur noch im deutschsprachigen älteren Schrifttum verwendet und bezeichnet keine molekulargenetisch eigenständige Krankheit.

Ursächlich sind postzygotisch entstandene, somatische aktivierende Varianten des GNAS-Gens auf Chromosom 20q13.32. GNAS kodiert unter anderem die α-Untereinheit des stimulierenden heterotrimeren G-Proteins, Gαs. Die Varianten vermindern die intrinsische GTPase-Aktivität von Gαs. Hierdurch bleibt das Protein konstitutiv aktiviert, sodass es zu einer dauerhaften Stimulation der Adenylatcyclase und zu einer gesteigerten intrazellulären cAMP-Signalübertragung kommt. In osteogenen Vorläuferzellen führt dies zu:

• gestörter Differenzierung reifer Osteoblasten,
• Bildung unreifer Geflechtknochenbälkchen,
• Vermehrung fibrösen Stromas,
• gesteigerter Knochenresorption,
• teilweise erhöhter FGF23-Produktion mit renalem Phosphatverlust.

Da die Mutation erst nach der Befruchtung entsteht, liegt ein somatisches Mosaik vor. Aus Zeitpunkt und Verteilung der mutierten Zellklone erklären sich die sehr unterschiedlichen Phänotypen – von einer einzelnen Knochenläsion bis zum multisystemischen McCune-Albright-Syndrom. Eine vertikale Vererbung ist nicht bekannt; die Erkrankung ist somit genetisch bedingt, aber grundsätzlich nicht erblich.

Im 5. bis 15. Lebensjahr beginnende, in Schüben fortschreitende klinisch hervortretende Skelettfehlbildung. 

Die Manifestation erfolgt meist im Kindes- oder Jugendalter. Das klinische Spektrum richtet sich nach Zahl, Lokalisation und Ausdehnung der betroffenen Knochen. Skelettmanifestationen:

• mono- oder polyostotische Knochenläsionen,
• Knochenschmerzen und belastungsabhängige Beschwerden,
• pathologische Frakturen,
• Achsabweichungen und Extremitätendeformitäten,
• Coxa vara beziehungsweise „Hirtenstabdeformität“ des proximalen Femurs,
• Beinlängendifferenzen,
• Skoliose,
• kraniofaziale Asymmetrie, Proptosis oder Beeinträchtigung von Seh- und Hörfunktion bei Schädelbefall.

Die Skelettläsionen entstehen überwiegend während der Wachstumsperiode. Ihre Neubildung nimmt nach Abschluss der Skelettreifung deutlich ab; vorhandene Läsionen können jedoch persistieren und weiterhin Beschwerden oder Deformierungen verursachen.

Hautmanifestation:

• Möglich sind bereits bei Geburt oder frühkindlich auftretende, häufig unilaterale oder segmentale Café-au-lait-Makulae mit unregelmäßiger, ausgefranster Begrenzung. Sie respektieren häufig die Mittellinie und werden bildhaft als „coast of Maine“ beschrieben.

Endokrine Begleitmanifestationen (Endokrinologische Funktionsstörungen sprechen für eine Einordnung in das FD/MAS-Spektrum):

• Gonadotropin-unabhängige Pubertas praecox,
• autonome Hyperthyreose,
• Wachstumshormonexzess,
• Hyperkortisolismus des Säuglingsalters,
• Phosphatverlustsyndrom durch FGF23-Überproduktion.

Die Diagnose ergibt sich aus Klinik und Bildgebung. Typisch sind:

• intramedulläre, expansile fibroossäre Läsionen,
• milchglasartige beziehungsweise „ground-glass“-Matrix,
• Ausdünnung und Auftreibung der Kortikalis,
• meist scharfe Abgrenzung ohne aggressive Periostreaktion.

Zur Erfassung der gesamten Skelettbeteiligung kommen Röntgen, CT – insbesondere am kraniofazialen Skelett –, MRT in ausgewählten Situationen und gegebenenfalls eine Skelettszintigraphie zum Einsatz.

Der molekulargenetische Nachweis einer aktivierenden GNAS-Variante kann die Diagnose bestätigen. Wegen des Mosaiks ist die Untersuchung des betroffenen Gewebes sensitiver als die Analyse von Blut. Ein negativer Befund schließt die Erkrankung nicht aus; auch entkalktes Knochenmaterial kann zu falsch negativen Ergebnissen führen.

Eine kausale, die GNAS-Mosaikmutation korrigierende Behandlung steht nicht zur Verfügung. Das Vorgehen richtet sich nach Beschwerden, Frakturgefahr, Deformität und Organbeteiligung.

Der Verlauf ist ausgesprochen variabel. Monostotische Formen bleiben häufig asymptomatisch, während eine ausgeprägte polyostotische Erkrankung zu wiederholten Frakturen, Deformierungen, chronischen Schmerzen und funktionellen Einschränkungen führen kann. Eine maligne Transformation, meist zu einem Osteosarkom, ist selten und betrifft deutlich weniger als 1 % der Erkrankten; das Risiko steigt nach vorausgegangener Bestrahlung. Eine Radiotherapie betroffener Knochen sollte daher vermieden werden.

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