Hereditäres Angioödem Typ III D84.9

Dewald und Bork 2006

Das Hereditäre Angioödem Typ III ist ein Angioödemtyp der (im Gegensatz zu den Typen I und II) durch eine Mutation im Gen für den Blutgerinnungsfaktor XII (Hageman-Faktor) induziert wird (Bork K et al 2017). 

Beim hereditären Angioödem sind somit drei Subtypen der Krankheit bekannt, die allesamt einem autosomal-dominanten Erbgang folgen.

Bei Patienten mit einem HAE Typ I und Typ II sind aufgrund einer Mutation die Konzentration und/oder die Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) erniedrigt. Der C1-INH hemmt normalerweise zentrale Faktoren der Kallikrein-Kinin-Kaskade und bewirkt so eine kontrollierte Freisetzung von Bradykinin. Die eingeschränkte quantitative / funktionelle Aktivität des C1-INH führt zu einer überschießenden Bildung des Peptidhormons Bradykinin und somit zu einer Erweiterung der Blutgefäße (Vasodilatation) und einer Erhöhung deren Permeabilität mit einem erhöhten Flüssigkeitseinstrom in das Gewebe (Plasmaextravasation bzw. Ödembildung) (Deroux A et al. 2016).

Die Prävalenz der Erkrankung ist unbekannt. Während bei den Typen I und II Frauen und Männer gleichermaßen von den Angioödemattacken betroffen sind, betrifft der Typ III gehäuft Frauen (w:m = 9:1; Veronez CL et al. 2018). Wahrscheinlich beeinflussen Östrogene die Expression des Hageman-Faktors.

Der Typ III des HAE (HAE-nC1) ist klinisch von den Typen I und II nicht zu unterscheiden. Die Funktion des C1-INH ist per definitionem jedoch normal (s. Namensgebung). Beim Typ III ist eine Mutation im Gen für den Blutgerinnungsfaktor XII (Hageman-Faktor) nachweisbar (Bork K et al 2017). Durch die mutationsbedingte strukturelle Veränderung des Faktors XII kommt es in der Kallikrein-Kinin-Kaskade zu einer Überproduktion von Bradykinin und damit wie bei den Typen I und II zu einer erhöhten Permeabilität der Gefäßwände. Diese aberrante Bradykinin-Bildung wird als ursächlich für die Schwellungsneigung der Typ III-Patienten angesehen.

In größeren Studien lag das mittlere Erkrankungsalter zwischen 20 und 30 Jahren (Deroux A et al. 2016; Bouillet L et al. 2017).

Die klinischen Symptome des HAE Typ III sind, analog zu den Typen I und II, spontane, rezidivierende Angioödeme v. a. im Gesicht und an den Genitalien. Schwellungen der Zunge, des Pharynx und Larynx sind möglich und potentiell lebensbedrohlich. Veränderungen des Östrogenhaushaltes bei Frauen (Pubertät, Schwangerschaft, Einnahme von östrogenhaltigen Kontrazeptiva sowie Hormonersatztherapie) begünstigen die Angioödemneigung. Angioödeme können aber auch spontan und ohne erkennbaren Auslöser entstehen.

Etwa 50 % der männlichen Mutationsträger bleiben asymptomatisch (Veronez CL et al. 2018). Ihre Krankheitssymptome sind meist deutlich schwächer ausgeprägt.

Die Labordiagnostik entspricht dem Vorgehen bei den Typen I und II. Die C1-INH-Konzentation ist normal und C4 im Plasma nicht vermindert.

Eine Östrogenzufuhr ist unbedingt zu vermeiden. Etwa 90 % dieses Patientenkollektivs profitieren von einem Absetzen der Östrogene (Bork K et al 2017).

Zur Akuttherapie stehen derzeit fünf Medikamente zur Verfügung: Berinert® (humanes C1-INH-Konzentrat), Firazyr® (Icatibant), Ruconest™ (rekombinanter humaner C1-INH / rhC1-INH), Cinryze® (humanes C1-INH-Konzentrat) und frisches Gefrierplasma. Alle sind geeignet zur Behandlung akuter Attacken im Erwachsenenalter. Eine Gewichtung ist aufgrund der bisherigen Datenlage nicht möglich.

Als Besonderheit des HAE Typ III kann hier eine Prophylaxe mit Progesteron hilfreich sein.

Optional ist Danazol, ein synthetisches Testosteronderivat, als Langzeittherapeutikum einzusetzen.

Nicht bei allen HAE-Patienten mit normalem C1-Inhibitor (HAE-nC1-INH) konnte ein Faktor-XII-Gendefekt nachgewiesen werden. Der Defekt ist bei dieser Patientengruppe bisher nicht nachgewiesen worden. Einige Patientinnen wiesen eine Missense-Mutation im Exon 9 des Plasminogen-(PLG)-Gens auf (Dewald G 2018).

1. Bork K et al. (2015) Hereditary angioedema with normal C1-INH with versus without specific F12 gene mutations. Allergy 70:1004-1012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25952149
2. Bork K et al (2017) Treatment for hereditary angioedema with normal C1-INH and specific mutations in the F12 gene (HAE-FXII). Allergy 72:320-324. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27905115
3. Bouillet L et al. (2017) Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor: clinical characteristics and treatment response with plasma-derived human C1 inhibitor concentrate (Berinert(®)) in a French cohort. Eur J Dermatol 27:155-159. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28250922
4. Deroux A et al. (2016) Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor and factor XII mutation: a series of 57 patients from the French National Center of Reference for Angioedema. Clin Exp Immunol 185:332-337.
5. Dewald G (2018) A missense mutation in the plasminogen gene, within the plasminogen  kringle 3 domain, in hereditary angioedema with normal C1 inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 498:193-198.
6. Magerl M et al. (2017) Hereditary Angioedema with Normal C1  Inhibitor: Update on Evaluation and Treatment. Immunol Allergy Clin North Am 37:571-584.
7. Veronez CL et al. (2018) Hereditary Angioedema with Normal C1 Inhibitor and F12 Mutations in 42 Brazilian Families. J Allergy Clin Immunol Pract 6:1209-1216.