CpG-Oligonukleotide

CpG-Oligonukleotide sind eine Gruppe synthetisch hergestellter DNA-Oligonukleotide, die einen relativ hohen Anteil an sog. CpG-Sequenzmotiven. Der Buchstabe C steht dabei für das Nukleotid Cytosin, p für Phosphat und  G für das Nukleotid Guanin.

Das CpG-Sequenzmotiv ist in der DNA von Wirbeltieren selten. Nur etwa jedes 60. Dinukleotid zeigt ein CpG-Sequenzmotiv. Das angeborene Immunsystem der Wirbeltiere verfügt mit dem Toll-like-Rezeptor 9 (TLR9) über einen Rezeptor, der in der Lage ist CpG-Motive in der DNA zu erkennen. TLR9 wird v.a. von Lymphozyten exprimiert. Wird ein CpG-Motiv von Lymphozyten erkannt, so wird eine Signalkaskade ausgelöst. Beispielsweise konnte der auf Sezary-Zellen exprimierte  Rezeptor CD158k als Zielstruktur für CpG-Oligonukleotide identifiziert werden. CPG-ON verursachen eine Aktivierung von CD158k, die zu einer Dephosphorilisierung des Transkriptionsfaktors STAT3 führt und schließlich zur Apoptose.

Ein einzelnes CpG-Sequenzmotiv besteht immer aus sechs Nukleinbasen, wobei in der Mitte die CG-Sequenz (Cytosin-Guanosin) steht. Die jeweils 2 benachbarten Nukleinbasen können beliebig sein. Ein Beispiel für ein humanes Sequenzmotiv ist: 5'..TCGTT..3' und 5'..TCGTA...3'. In einem CpG-Oligonukleotid wiederholt sich dieses Sequenz (Motiv) mehrfach.

Die gezielte Aktivierung von TLR9 durch CpG-Oligonukleotide eröffnet zahlreiche therapeutische Optionen (z.B. Verbeserung der Wirkung von Impfstoffen).Weitere Anwendungen werden in Krebsimmuntherapie gesehen, in der Therapie  von Infektionskrankheiten oder auch von allergischen Erkrankungen.

Eine gegenteilige Wirkung zu CpG-Oligonukleotiden bewirken Oligodesoxynukleotide mit dem TTAGGG-Sequenzmotiv. Sie sind TLR9-Antagonisten und wirken immunsuppressiv.

1984 konnte T. Tokunaga nachweisen, dass die DNA-Fraktion des Bacillus Calmette-Guérin (BCG) (BCG wurde als Adjuvans verabreicht, auch zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms) ausreicht, um NK-Zellen zu aktivieren (Anstieg der Interferon-Produktion; Bemerkung: nachdem die BCG-Therapie verlassen wurde, wurde die Interferon-Therapie des malignen Melanoms zur Standardtherapie). 10 Jahre später konnte T. Tokunaga nachweisen, dass bestimme „Palindromsequenzen“ (damit bezeichnet man spiegelbildliche Sequenzen um ein zentrales Dinukleotid) für diesen Effekt verantwortlich waren. Synthetisch hergestellte Oligonukleotide mit diesem Motiv zeigen einen analogen Effekt. Später zeigte sich dass ein Palindrom für die immunogene Wirkung nicht unbedingt notwendig ist.

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