Locus-Kontrollregion

Die Locus-Kontrollregion (LCR) ist ein genetische Kontrollregion, die die Aktivität einer Genregion kontrolliert. LCRs werden als DNase-sensitive Regionen bezeichnet. Von diesen wird angenommen, dass sie über eine „offene“ Chromatinstruktur verfügen. In dieser „offenen“ Chromatinstruktur ist die DNA von Histonen befreit, sodass Transkriptionsfaktoren an dieser DNA-Region binden können.

Das Konzept der Locus-Kontrollregionen basiert auf der Beobachtung, dass die gewebsspezifische Regulation der Genexpression sowohl während der embryonalen Entwicklung als auch im ausgewachsenen Organismus nicht nur auf gennahen regulatorischen Elementen (wie Promotor, Enhancer, Silencer) beruht, sondern auch auf Wechselwirkungen mit weiter entfernt liegenden regulatorischen Elementen auf dem gleichen Chromosom.

Locus-Kontrollregionen erhöhen die Expression ganzer Gencluster in zelltypischer Weise. Neben Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren haben sie offensichtlich auch Einfluss auf die Chromatinstruktur in dem entsprechenden Bereich.

Promoter-Regionen liegen in Richtung auf das 5´-Ende vor dem Gen. An diesen Stellen binden die RNA-Polymerasen um die Gentranskription zu katalysieren.

Enhancer-Regionen liegen entweder vor oder hinter dem Gen. Sie sind wichtig für die gewebespezifische Regulation der Proteingenexpression und die Regulation der Synthese der verschiedenen Proteinketten. 

LRCs als wichtige Steuerelemente der Genexpression können viele Tausend Basenpaare von dem eigentlichen Ort der Transkription entfernt liegen. Wie diese große Strecken innerhalb des Genoms überbrückt werden ist noch hypothetisch. Letztlich werden verschiedene Modelle diskutiert:

• Schlaufenbildung oder „Looping model“. Die LCR-Sequenz der DNA bildet eine Schlaufe, die sich der Genregion, die transkribiert werden soll, physikalisch annähert. Durch diese physikalische Annäherung kann die LCR-Sequenz Einfluss auf die Transkription des Gens nehmen.
• Entlangverfahren: Bei dem sog. „Entlangverfahren“ fährt der Komplex aus LCR und gebundenen Faktoren die DNA entlang bis er die entsprechende Promotorenregion erkennt.

LCRs sind bei der Beta-Globulin-Gengruppe besonders gut beschrieben.

Ekin weiteres Beispiel ist der Cluster des menschlichen Wachstumshormons (hGH), der fünf hochkonservierte Gene umfasst (Chen et al. 1989). hGH-N wird spezifisch in somatotropen Zellen der Hypophyse exprimiert, während die Expression von hCS-L, hCS-A, hGH-V und hCS-B auf Synzytiotrophoblasten der Plazenta beschränkt ist. Dieser Cluster wird durch einen entfernten LCR (hGH LCR) kontrolliert, der fünf DNase I HS umfasst, die sich −14,5 bis −32 kb 5′ zum hGH-N-Gen befinden. Die eng miteinander verbundenen HSI und HSII sind hypophysenspezifisch, HSIV ist plazentaspezifisch, und HSIII und HSV kommen in beiden Geweben vor (Elefant et al., 2000). Eine ortsspezifische Inaktivierung von HSI führt zum Verlust der Acetylierung in dieser Domäne, zum Verlust der kritischen Transfaktor-Belegung am hGH-N-Promotor und zu einer 20-fachen Verringerung der hGH-N-Expression (Ho Y et al. 2002). Somit spielt HSI eine wesentliche Rolle bei der Etablierung der acetylierten Domäne und bei der Aktivierung der hGH-N-Transkription in der Hypophyse.

LCRs sind jedoch nicht auf diese Gengruppe beschränkt. Beim Menschen schätzt man, dass es etwa 1500 - 2000 Genfamilien gibt  deren Genaktivitäten über LCRs kontrolliert werden. Weitere Beispiele sind die Cytochom P450-Gene, die Familie der Rezeptor-Gene, die Kinesin-Gene, Globin-Gene oder Immunglobulin-Gene.     

1. Chen EY et al. (1989) The human growth hormone locus: nucleotide sequence, biology, and evolution. Genomics 4:479-497.
2. Ho, Yugong et al.(2006) Locus Control Region Transcription Plays an Active Role in Long-Range Gene Activation. Molecular Cell 23: 365 – 375
3. Plath K et al. (2002) Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu Rev Genet 36:233-278
4. Schmitt S et al. (2005) Intergenic transcription through a polycomb group response element counteracts silencing. Genes Dev 19:697-708.
5. Sleutels F et al. (2002) The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes Nature 415:810-813.