Fc-Rezeptoren

Fc-Rezeptoren sind Membranrezeptoren für verschiedene Immunglobulinisotypen. Alle Moleküle außer dem FcRn-Rezeptor gehören zur Immunglobulin-Superfamilie. Der Name beruht auf der Bindungsspezifität der Rezeptoren zu einem Teil am C-Terminus eines Antikörpers der Fc-Fragment (engl. fragment crystallisable) genannt wird und der konstanten Region eines Antikörpers. Fc-Rezeptoren sind glykosyliert. Der Rezeptortyp  wird vor allem von myeloiden Zellen des Immunsystems gebildet. Sie finden sich auf der Oberfläche verschiedener Immunzellen, z.B. Leukozyten, Mastzellen u.a.  

Auch Keratinozyten exprimieren  unter anderem Fc-Rezeptoren (FcγRI, FcγRII und FcγRIII). Weiterhin auch Komplementrezeptoren und Mannose-Rezeptoren, die es ihnen ermöglichen, eine Vielzahl von Mikroorganismen attackieren. Somit sind Keratinozyten wichtige Modulatoren der angeborenen und adaptiven Immunantwort (Ali SM et al. 2013).

Nach ihrer Affinität können Fc-Rezeptoren in fünf Subtypen eingeteilt werden, die entsprechend ihrem gebundenen Immunglobulin bezeichnet werden:

Der Fcα-Rezeptor (CD89) bindet die Fc-Domäne von IgA. Der Rezeptor ist auf der Oberfläche von Monozyten, Makrophagen, neutrophilen und eosinophilen Zellen zu finden.

Die Fcγ-Rezeptoren binden die Fc-Domäne von IgG. Sie sind auf der Oberfläche von Phagozyten, B-Lymphozyten, NK-Zellen und dendritischen Zellen zu finden. Diese Rezeptoren können aggregierte IgG-Moleküle erkennen und diese binden. Die Bindung löst je nach Zelltyp unterschiedliche Reaktionen aus: z. B. Opsonisierung oder ADCC (durch NK-Zellen). Es gibt verschiedene Strukturtypen des Fcγ-Rezeptors :

• FcγRI (CD64)
• FcγRII (CD32)
• FcγRIII (CD16).

Die Fcε-Rezeptoren binden die Fc-Domäne von freiem IgE. Sie sind auf der Oberfläche von Mastzellen und basophilen Granulozyten zu finden. Durch Bindung von Antigenen an diese gebundenen Antikörper kommt es zu einer Aktivierung der Mastzelle. Dieser Vorgang spielt bei der Typ-I-Allergie eine entscheidende Rolle. Es werden (Säugetiere) je nach ihrer Affintiät zu IgE zwei Typen von Fcε-Rezeptoren unterschieden

• FcεRI mit hoher Affinität
• FcεRII mit niedriger Affinität zu IgE.

Fcμ-Rezeptoren binden die Fc-Domäne von IgM.

Der neonatale Fcγ-Rezeptor (FcRn) gehört zur MHC-Superfamilie und bindet IgG mit schwacher Affinität. Bkiochemisch ähnelt dieser Rezeptortypus einem Molekül der MHC-Klasse I. Er ist für den Transport von IgG durch die mütterliche Plazenta und das Recycling von Immunglobulin G (IgG) verantwortlich. Kodiert wird der neonatale Fc-Rezeptor durch das FCGRT-Gen auf Chromosom 19 an Genlokus 19q13.3 kodiert. Der FcRn-Rezeptor kommt u.a. in Schleimhautepithelzellen, Endothelzellen und Podozyten der Niere vor. Seine Expression wird durch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α gesteigert. Interferon-gamma führt zu einer verminderten Expression. In der Niere verhindern FcRn-Rezeptoren auf Podozyten, das IgG und Albumin sich in den Glomeruli ablagern. In der Plazenta wird Immunglobulin G aus dem mütterlichen Blut durch Endozytose in den Synzytiotrophoblasten aufgenommen. Hier bindet IgG in den Endosomen an den neonatalen Fc-Rezeptor und gelangt durch Transzytose zur fetalen Seite des Synzytiotrophoblasten. Dort wird es in den fetalen Blutkreislauf abgegeben und bildet die Grundlage des Nestschutzes, aber auch des Morbus haemolyticus neonatorum‎‎. FcRn-Blocker werden therapeutisch bei Myasthenia gravis eingesetzt, um zirkulierende Autoantikörper zu reduzieren und dadurch die Symptomatik zu verbessern. Dazu zählen u.a.:

• Batoclimab
• Efgartigimod alfa
• Nipocalimab
• Rozanolixizumab

Der Einsatz bei weiteren Autoimmunkrankheiten wird in klinischen Studien untersucht.

Hinweis: TRIM21 bindet Fc-Regionen von IgG, IgA und IgM im Zuge eines intrazellulären Antikörper-vermittelten Abbaus.

Bakterielle Fc-bindende Proteine sind Protein A und Protein G.

Neben den membranständigen Rezeptoren sind FcγR auch als lösliche IgG-Bindungsfaktoren (IBF) vornehmlich im Serum und in geringeren Maße in anderen Körperflüssigkeiten zu finden. Erhöhte Mengen an löslichem FcγRIII beobachtet man in der Synovialflüssigkeit und bronchoalveolären Lavage bei RA (rheumatoide Arthritis) bzw. ARDS (akutes Respiratory-Distress-Syndrom)-Patienten sowie im Serum beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Sjögren-Syndrom.

Nachweislich sind versch. Polymorphismen (z. B. FCGR3A V158F), die z.B. die Bindungsaffinität des Fcγ-Rezeptors für IgG beeinflussen. Diese Varianten können die Wirkung von Antikörpertherapien (wie Rituximab) beeinflussen. Mutationen oder Deletionen im FCGR3B-Gen sind mit Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) assoziiert.

1. Ali SM et al. (2013) Skin pH: from basic science to basic skin care. Acta Derm Venereol 93: 261–267
2. Gessner JE et al. (1998) The IgG Fc receptor family [J]. Ann Hematol 76:231 – 248.
3. Ochiai K et al. (2006) A review on Fc epsilon RI on human epidermal Langerhans cells [J]. International Archives of Allergy and Immunology 104 Suppl 1 : 63–64.
4. Otten MA et al. (2004) The Fc receptor for IgA (FcalphaRI, CD89). Immunology Letters 92 (1–2): 23–31.
5. Ravetch JV et al. (1989) Alternative membrane forms of Fc gamma RIII (CD16) on human natural killer cells and neutrophils [J]. J Exp Med 170:481 – 497.