Lecanemab

Lecanemab ist der erste Anti-Amyloid-Antikörper, der kausal auf die Ursachen von Alzheimer gerichtet ist und Ablagerungen des Beta-Amyloid-Proteins aus dem Gehirn entfernen und hierdurch kognitive Symptome verbessern, sowie Progression und Verschlechterung der Lebensqualität verlangsamen soll.

Da die genaue Ursache und Pathomechanismen  der Alzheimer Demenz bisher noch nicht vollständig bekannt sind, haben sich bisherige medikamentöse Therapiemöglichkeiten im Wesentlichen auf eine symptomatische Behandlung mit dem Ziel einer zumindest vorübergehender Besserung der kognitiven Beeinträchtigungen beschränkt. 

Lecanemab ist einer der ersten Ansätze zur Entwicklung einer kausalen Therapie der Alzheimer Demenz und basiert auf der Hypothese, daß zunehmede Ablagerung von Amyloidfibrillen ursächlich sind für das Auftreten und Fortschreiten kognitiver Symptome sind. Mithilfe von Antikörpern sollen die Amyloid-Ablagerungen aufgelöst und hierdurch Symptome gebessert und/oder Progression der Erkrankung verhindert/verzögert werden.

2024 hat die EMA die Zulassung von Lecanemab zunächst abgelehnt. Begründung: der vergleichsweise sehr geringe und klinisch kaum relevante Nutzen wiegt das Risiko von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht auf (negative Nutzen-Risiko-Bilanz). Daneben schränkt der erhebliche diagnostische Aufwand im Zusammenhang mit der Behandlung die Lebensqualität der Patienten weiter ein und führt zu einer nicht unerheblichen zusätzlichen Belastung des Gesundheitssystem.

Zwischenzeitlich wurde die Zulassung durch die EMA mit Beschränkung auf eine Subgruppe von Patienten mit geringerem Risiko im sehr frühen Stadium der Alzheimer Erkrankung und unter Ausschluß der homozygoten Träger des ApoE4 Risikogens unter Auflagen erteilt, da davon ausgegangen wird, daß bei dieser kleinen Subgruppe von Patienten eine leichte Verbesseung der kognitiven Symptome mit einer geringen Verzögerung der Manifestation der Erkrankung um ca 6 Monate bei vertretbarem Risiko des Auftretens schwerer Nebenwirkungen die Zulassung rechtfertigt.

Hinweis: Die hohen Kosten von Lecanemab und zätzlicher hoher Kosten und Resourcen für die notwendige Diagnostik und Therapieüberwachung sind bei begrenztem Vorteil für eine eher kleine Patientenpopulation und bislang bereits großen Herausforderungen und fehlenden Mitteln in der Versorgung fūr den Großteil der von Alzheimer-Demenz betroffenen Patienten eher kritisch zu beurteilen. Den Erwartungen von Patienten und dem Druck zu einer frühzeitigen Therapie kann derzeit bereits aufgrund der fehlenden diagnostischen Mitteln nur in sehr begrenztem klar indizierten Umfang entsprochen werden und die Behandlung bietet keine generelle Lösung für die Behandlung der Alzheimer-Demenz.

Wirkmechanismus:

Die Wirkung von Lecanemab basiert auf der Amyloid-Hypothese, d.h. auf der Annahme, daß die Ansammlung von Amyloid-Plaques ein wesentlicher Pathomechanismus und auslösender Faktor der Alzheimer-Demenz darstellt.

Lecanemab ist ein monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen aggregierte lösliche und unlösliche Formen von Amyloid-Beta gerichtet ist und Amyloid-Beta-Plaques auflösen und reduzieren soll.

Lecanemab reduziert nachweislich Amyloid Plaques im Gehirn und führt zu einer moderat geringeren Verschlechterung der kognitiven Symptome.

Bei Patienten mit nur sehr gering ausgeprägter kognitiver Symptomatik wird davon ausgegangen, daß die moderat geringere Verschlechterung einer Verzögerung und möglichen Verbesserung der Lebensqualität von ca. 6 Monaten entsprechen könnte. Die Ergebnisse beziehen sich jedoch auf die Gesamtzahl der Patienten, die in der Subpopulation mit nur sehr geringer Symptomatik ausgewertet wurden und sind nicht bezogen auf den Verlauf von  Einzelpatienten.

Bei Patienten mit ausgeprägterer Symptomatik ist nicht zu erwarten, daß die nur moderate Verringerung der Verschlechterung sich in den alltäglichen Fähigkeiten niederschlägt bzw. zu einer wesentlichen Veränderung der Lebensqualität führt.

Die Behandlung führt nicht zur Heilung def Alzheimer Demenz und kann die Progression nicht generell aufhalten, sondern kann lediglich zu einer Verzögerung des Fortschreitens führen.

Ob die Reduktion der Amyloid Plaques allein zur Verbesserung der Symptomatik führen kann ist unklar, da auch andere Pathomechanismen für die Erkrankung diskutiert werden und Lecanemab nur den Pathomechanismus der Alzheimer Plaques adressieren kann. Hierzu können in der Zukunft nur weitere Forschung und zusätzliche Behandlungsoptionen Aufschluß geben.
 

Lecanemab ist ein rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Immunglobulin-Gamma-1(IgG1)-Antikörper (monoclonal antibody, mAb), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) produziert wird.

Steady-State-Konzentrationen von Lecanemab erricht nach 6-wöchiger Behandlung mit 10 mg/kg alle 2 Wochen.

Es fand eine etwa 1,4‑fache systemische Akkumulation statt.

Die Spitzenkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lecanemab nahmen im Dosisbereich von 0,3 mg/kg bis 15 mg/kg nach einer Einzeldosis auf dosisproportionale Weise zu.

Lecanemab wird über proteolytische Enzyme gleich wie endogene IgG abgebaut.

Die Clearance von Lecanemab (95‑%-KI) beträgt 0,370 l/Tag (0,353 – 0,384). Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Tage.

zur Behandlung erwachsener Patienten mit 

klinisch diagnostizierter früher Alzheimer Krankheit mit den Zeichen leichter kognitiver Störung (mild cognitive impairment, MCI) und leichter Demenz aufgrund der Alzheimer-Krankheit (klinische Untersuchung, kognitive Testung, Ausschluß anderer Ursachen MRT, ggf. CT).

und

bestätigte Amyloid-Pathologie (Amyloid PET Scan (erlaubt in-vivo Quantifizierung von zerebralen Amyloid-Plaques), Biomarker aus Liquor, (in naher Zukunft ggf zusätzlich Biomarker aus Blut)).

und

die Apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4)-Nichtträger oder heterozygote ApoE ε4-Träger sind. Ein standartisierter, zertifizierter Test ist verpflichtend vor Therapie durchzuführen, da homozygote Träger ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen ARIA-E und ARIA-H haben und die Behandlung mit Lecanemab kontraindiziert ist.

Nicht anzuwenden in Schwangerschaft und Stillzeit.

Bei Frauen im gebährfähigen Alter muß eine Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn sicher ausgeschlossen sein. Humanes IgG ist nach dem ersten Schwangerschaftstrimenon plazentagängig. Lecanemab kann potenziell von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übergehen. Die Auswirkungen sind nicht bekannt. Es liegen keine Daten hierzu vor!

Humanes IgG geht in die Muttermilch über. Es besteht also potentiell die Gefahr einer Schädigung des gestillten Kindes. Daher keine Anwendung während der Stillzeit! 

Während der Behandlung und bis 2 Monate nach Behandlungsende sollte eine sichere Empfängnisverhütung angewendet werden.

Therapieeinleitung und Behandlung sollte nur durch Ärztin/Arzt erfolgen mit Erfahrung in der Diagostik und Behandlung der Alzheimer Demenz und der Möglichkeit zeitnah MRT Untersuchungen durchzuführen.

Patienten müssen ausführlich über die Behandlung informiert und über das Risiko und mögliche unerwünschte Wirkungen aufgeklärt werden. Patienten erhalten eine Patientenkarte, die sie ständig mit sich führen sollen.

Die Infusion sollte nur von entsprechend geschultem Personal erfolgen.

empfohlene Dosis: 10 mg/kg Körpergewicht, als intravenöse (i. v.) Infusion über die Dauer von 1Std. einmal alle 2 Wochen; nach 1. Anwendung Überwachung für die Dauer von 2,5 Std. auf Anzeichen von infusionsbedingten Reaktionen/unerwünschten Wirkungen. Anwendung erfolgt als verdünnte Lösung; Hinweise zur Herstellung der Lösung siehe Fachinfo.

Therapiedauer: sobald Progression zu mittelschwerer Alzheimer-Krankheit stattgefunden hat, sollte die Behandlung beendet werden.

Therapieverlauf und Überwachung: APO E Genotypisierung muss vor Einleitung der Therapie mithilfe standartisierter, validierter zertifizierter in-vitro Tests vorgenommen werden. Der APO E Status muß vorliegen für die Risikoeinschätzung des Auftretens von ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities) als Ausdruck schwerwiegender Nebenwirkungen der Therapie mit Lecanemab (zu beachten sind gesonderte Patientenaufklärung und Einwilligung in den Test!)

Kognitiver Verlauf: etwa alle 6 Monate Überprüfung der kognitiven Funktion und Beurteilung der klinischen Symptome zur Beurteilung des Krankheitsverlaufes bzw. Vorliegen von Progression für Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie und Entscheidung über Weiterführen oder Therapieabbruch.

Überwachung auf Amyloid-assoziierte Bildgebungsanomalien (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA), die ebenfalls zum Therapieabbruch führen können:

Als Grundlage für die radiologische Beurteilung muß ein Baseline-Gehirn-MRT vor Behandlungsbeginn (nicht älter als 6 Monate) vorliegen, sowie vor der 5./ 7. und 14. Infusion ein Gehirn-MRT durchgeführt werden.

ARIA mit Ödem (ARIA-E): in der MRT als Hirnödem oder Flüssigkeitsansammlungen im Bereich der Sulci erkennbar.
ARIA mit Hämosiderinablagerung (ARIA-H): als Mikroblutungen und superfizieller Siderose erkennbar.

Zusätzlich zu ARIA können bei Behandlung mit Lecanemab intrazerebrale Blutungen mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm auftreten. Diese führen immer zum endgültigen, dauerhaften Therapieabbruch!

Ausprägung und Schweregrad von ARIA wird anhand klinischer und radiologischer Befunde beurteilt und ist neben den kognitiven Befunden wichtigste Entscheidungsgrundlage für die Weiterbehandlung, Unterbrechung oder den Abbruch der Therapie. Empfehlungen zur Klassifikation von ARIA hinsichtlich der Entscheidung zur Therapieunterbrechung oder Therapieabbruch siehe einleitend auch Fachinfo.

Verspätete oder versäumte Dosis: bei versäumter Infusion sollte die nächste Dosis schnellstmöglich verabreicht werden.

Besondere Patientengruppen: keine Dosisanpassung erforderlich bei älteren Patienten (≥65J.); leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung; leichter bis mittelschwerer Leberfunktionseinschränkung. Das Medikament hat keine Relevanz im Kindes- und Jugendalter.

Zur besseren Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit erfolgt die Behandlung mit Eintrag über ein zentrales Registersystem.

Zur Rüchverfolgbarkeit müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

sehr gäufig: ARIA, d.h. sowohl radiologische als auch symptomatische ARIA -E oder ARIA-H einschließlich: Mikroblutung und Hämosiderinablagerung; superfizielle Siderose des gesamten ZNS und Mikroblutung im Kleinhirn; zerebrale Mikroblutung ≤10; Kopfschmerzen.

daneben sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen und Reaktion an der Injektionsstelle (vergleichsweise vermutlich eher sehr wenig schwerwiegende Nebenwirkung)

häufig: zerebrale Mikroblutung ≥10; superfizielle Siderose; symptomatische ARIA-H (mit Kopfchmerzen, Verwirrtheit, Veränderungen des Sehvermögens (Doppelbilder, Lichtempfidlichkeit, Verschwommensehen, Verminderung der Sehschärfe, Sehstörungen), Schwindel, Gangunsicherheit, Übelkeit, Krampfanfälle); ARIA-E, radiologisch und symptomatisch ARIA-E (mit Symptomen wie bei ARIA-H siehe Klammer oben). ARIA-E häufig in der indizierten Population und sehr häufig bei homozygoten ApoE Trägern auf daher Ausschluß von der Behandlung mit Lecanemab.

daneben häufig: Vorhofflimmern, Übelkeit, Überempfindlichkeitsreaktion und verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion.

In der indizierten Population waren die häufigsten Nebenwirkungen infusionsbedingte Reaktion (26 %), ARIA-H (13 %), Kopfschmerzen (11 %) und ARIA-E (9 %) (Sicherheitsdaten aus Zulassungsstudie 301).

In den klinischen Prüfungen wurden im Zusammenhang mit der Lecanemab-Behandlung Krampfanfälle, einschließlich Status epilepticus, berichtet.

Bei mit Lecanemab behandelten Patienten wurden tödliche Ereignisse im Zusammenhang mit intrazerebralen Blutungen berichtet.

Immunogenität: Die Immunogenität von Lecanemab wurde aufgrund von Einschränkungen des ADA-Assays nicht ausreichend untersucht. Die Auswirkungen von ADA auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht ausreichend untersucht.

Wichtig: Gleichzeitige Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombolytika erhöht das Risiko intrazerebraler Blutungen im Zusammenhang mit der Lecanemab-Behandlung (siehe Kontraindikation)!

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten wurden nicht durchgeführt.
Elimination von Lecanemab erfolgt vermutlich über gängige Abbauwege für Immunglobuline und die Clearance wird vermutlich durch die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularen Medikamenten nicht beeinträchtigt. Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Wirkstoffen sind daher vermutlich nicht zu erwarten.

Wichtig: Gleichzeitige Therapie mit Antikoagulanzien oder Thrombolytika erhöht das Risiko intrazerebraler Blutungen im Zusammenhang mit der Lecanemab-Behandlung!
 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit Blutungsstörungen, die nicht adäquat kontrolliert sind.
• bei laufender Therapie mit Antikoagulanzien sollte die Therapie mit Lecanemab nicht eingeleitet werden
• Feststellung von intrazerebraler Blutung, mehr als 4 Mikroblutungen, superfizieller Siderose oder vasogenem Ödem oder anderen Befunden, die in der MRT vor der Behandlung auf eine zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) hindeuten.

Patienten mit transitorischen ischämischen Attacken (TIA), Schlaganfällen oder Krampfanfällen innerhalb von 12 Monaten vor Behandlungsbeginn. Studiendaten liegen nicht vor; Ausschlußkriterium in klinischen Studien; Sicherheit und Wirksamkeit nicht bekannt.

Patienten mit immunologischen Erkrankungen oder Patienten, die eine Therapie mit Immunglobulinen, systemischen monoklonalen Antikörpern, systemischen Immunsuppressiva oder Plasmapherese benötigen. Studiendaten liegen nicht vor, da Ausschlußkriterium in klinischen Studien; Sicherheit und Wirksamkeit nicht bekannt.

Bei Patienten mit autosomal-dominanter Alzheimer-Krankheit oder mit Down-Syndrom können eine CAA und ARIA-Ereignisse häufiger auftreten. Ausschlußkriterium bei klinischen Studien; Sicherheit und Wirksamkeit nicht bekannt.

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Cohen S, van Dyck CH, Gee M et al.(2023) Lecanemab Clarity AD: Quality-of-Life Results from a Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial in Early Alzheimer's Disease. J Prev Alzheimers Dis. 10(4):771-777. doi: 10.14283/jpad.2023.123

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