Fenofibrat

Fenofibrat ist ein Lipidsenker und gehört zur Substanzklasse der Fibrate.

Bedeutung: Im Gegensatz zu Statinen haben Fibrate eine nur geringe Wirkung auf den LDL-C Wert, der für das kardiovaskuläre Risiko eine entscheidende Rolle spielt, sowie keine nachgewiesene Prognoseverbesseung.

Fibrate kommen daher nur noch in sehr wenigen Indikationen, vorwiegend bei erhöhten Triglyzeridwerten, nachrangig zu Satinen und anderen Lipidsenkern zur Anwendung. Daneben lassen sich Fibrate aufgrund des komplexen WW Profiles nur sehr schwer mit anderen Lipidsenkern wie Statinen kombinieren, was ihre Anwendbarkeit weiter einschränkt.

Wirkmechanismus: Der lipidregulierende Effekte basiert hauptsächlich auf einer Aktivierung der PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor Type Alpha). Hierdurch wird die Aktivität der Lipoproteinlipase erhöht und die Bildung von Apolipoprotein CIII vermindert. Über diesen Mechanismus wird die Lipolyse und Elimination atherogener, triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma gesteigert.

Weiterhin wird durch die Aktivierung von PPARα die Synthese der Apolipoproteine AI und AII gesteigert. Dies führt zu einer Reduktion der very-low-density und der low-density-Lipoproteine (VLDL und LDL), die Apolipoprotein B enthalten, und über eine vermehrte Bildung von Apo AI und Apo AII zu einem Anstieg der high-density-Lipoproteine (HDL).

Extravaskuläre Cholesterinablagerungen (Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome) können sich während einer Fenofibrat-Therapie teilweise oder vollständig zurückbilden.
Bei Patienten mit erhöhten Lp(a)- bzw. Fibrinogen Ausgangswerten zeigte sich unter der Behandlung eine signifikante Senkung der Lp(a)- bzw. Fibrinogen-Spiegel. Entzündungsparameter, wie z. B. C-reaktives Protein, werden ebenfalls reduziert. Der Harnsäure-Spiegels kann um etwa 25 % reduziert werden. Daneben gibt es Hinweise auf eine Hemmung der durch ADP-, Arachidonsäure-und Adrenalin-induzierten Thrombozytenaggregation.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

Resorption: rasche Resorption; maximale Plasmaspiegel nach 2-4 Std. 

Fenofibrinsäure (aktiver Metabolit von Fenofibrat) liegt in hohem Maße (> 99 %) an Albumin gebunden vor.

Metabolismus: Fenofibrat wird schnell durch Esterasen zu dem aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure hydrolysiert. Unverändertes Fenofibrat im Plasma nicht nachweisbar. Fenofibrat wird nicht durch CYP3A4 metabolisiert; vermutlich ist hepatischer mikrosomaler Metabolismus nicht beteiligt. Fenofibrat und der aktive Metabolit Fenofibrinsäure sind in therapeutischen Konzentrationen schwache Inhibitoren von CYP2C19 sowie CYP2A6 und mäßige Inhibitoren von CYP2C9

Elimination: der Arzneistoff wird vorwiegend renal innerhalb von 6 Tagen nahezu vollständig hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und deren Glukuronid-Konjugaten eliminiert.
Fenofibrinsäure kummuliert nicht und ist nicht hämodialysierbar.
Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fenofibrinsäure beträgt etwa 20 Stunden.

Erstlinientherapie vor Erwägung einer medikamentösen Therapie sind immer Lebensstilveränderungen v.a. Gewichtsabnahme und Reduktion gesättigter (tierischer) Fette, Bewegung, ggf. Alkoholkarenz, sowie immer zunächst Behandlung einer bestehenden ursächlichen Grunderkrankung wie Typ 2 Diabetes, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankung, Alkoholabusus u.a. sowie sekundäre Hyperlipidämie durch Pharmaka als Ursache adressieren u.a. Diuretika, Betablocker, Östrogene, Gestagene, kombinierte orale Kontrazeptiva, Immunsuppressiva und Proteaseinhibitoren.

zusätzlich lediglich nachrangig als unterstützende medikamntöse Behandlung indiziert bei:

schwerer Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterin-Werte;

gemischte Hyperlipidämie, wenn Hypertriglyceridämie im Vordergrund steht und ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird; 

bei primäre Hypercholesterinämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität bei Männern mit erhöhtem Nicht-HDLCholesterin, bei denen ein hohes Risiko eines ersten kardiovaskulären Ereignisses besteht, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird.

ggf. kommen vorrangig noch andere Alternativen in Betracht. 

nur anzuwenden bei Erwachsenen ab 18 Jahren; fùr Kinder und Jugendliche liegen keine Daten vor! Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht hinreichend nachgewiesen.

kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit

oral;

übliche Tagesdosis 200mg (160mg reduzierte Dosis) in 1 od. 2 Dosen zur Nahrung; ggf. auch andere Dosierung; 145mg für Nanopartikelformulierung kann auch nahrungsunabhängig eingenommen werden.

Dosisanpassung bei leichter Nierenfunktionseinschränkungen notwendig!

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 darf Fenofibrat nicht eingenommen werden!
Bei einer eGFR zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m2 sollte die tägliche Dosis 100 mg Fenofibrat (Standard) oder 67 mg mikronisiert nicht überschreiten.
Wenn in Nachuntersuchungen eGFR dauerhaft unter 30 ml/min/1,73 m2 fällt, muss die Einnahme von Fenofibrat abgebrochen werden!

Bei älteren Patienten (≥65J) Dosisfindung entsprechend eGFR!

häufig: gastrointestinale Beschwerden (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe,  Flatulenz); Anstieg der Transaminasen reversibel bei größer 3fach Normert absetzen!; Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut (mögl. Thrombemboliegefahr) nach Absetzen reversibel.

gelegentlich: Kopfschmerzen; Thromboembolie (Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose); Pankreatitis; Cholelithiasis; Überempfindlichkeit der Haut (u.a. Hautrötungen, Pruritus,Urtikaria); Muskelerkrankungen (z. B. Myalgie, Myositis,  Muskelkrämpfe und -schwäche); Anstieg von Kreatinin bei ≥50% über der Norm absetzen!

selten: Überempfindlichkeit; Hepatitis bei Anzeichen absetzen!; Alopezie, Photosensibilität; Anstieg von Harnstoff 

sehr selten: Ikterus, Komplikationen einer Cholelithiasis (z. B. Cholezystitis, Cholangitis,  Gallenkolik) bei Anzeichen absetzen! schwere Myopathie Rhabdomyolyse bei Anzeichen CK Bestimmung und absetzen!; schwere Hautreaktionen (z. B. Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse)

Behandlung absetzten, wenn CK Wert den oberen Normwert um 50 % übersteigt. CK sollte während der ersten drei Monate nach Therapiebeginn und danach in periodischen Abständen kontrolliert werden.

Antikoagulantien: die Wirkung von oralen Antikoagulantien kann durch Fenofibrat verstärkt werden und ein erhöhtes Blutungsrisiko verursachen (engmaschige Kontrolle INR und Dosisreduktion der Antikoagulanzien zu Beginn der Therapie).

Ciclosporin: erhebliche, reversible Einschränkung der Nierenfunktion bei gleichzeitiger Anwendung von fibrathaltigen Arzneimitteln und Ciclosporin möglich.  Nierenfunktion sorgfältig überwachen, und ggf. Fenofibrat absetzen.

Statine: Risiko schwerer Myopathie mit Rhabdomyolyse ist erhöht bei Kombination von Statinen mit Fibraten. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Glitazone: bei gleichzeitiger Einnahme von Fenofibrat und Glitazon sind einige Fälle von reversibler paradoxer HDL-Cholesterol Senkung beobachtet worden; HDL-Cholesterol sollte überwacht werden, bei Absinken des HDL-Cholesterol wird empfohlen, eine der beide Therapien zu beenden.

Fenofibrat und der aktive Metabolit Fenofibrinsäure sind in therapeutischen Konzentrationen schwache Inhibitoren von CYP2C19 sowie CYP2A6 und mäßige Inhibitoren von CYP2C9.

Patienten, die neben Fenofibrat weitere Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite einnehmen, welche über CYP2C19, CYP2A6 und vor allem CYP2C9 metaboisiert werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Falls erforderlich, ist die Dosierung dieser Arzneimittel anzupassen.

Das WW Profil ist jedoch komplex und WW sind daher im jeweiligen Einzelfall gesondert abzuklären!

• Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Zirrhose und unerklärbar persistierende  Leberfunktionsabnormität) 
• bekannte Gallenblasenerkrankungen
• schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2)
• chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyceridämie
• bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Bei leichter Nierenfunktionseinschrânkung nur mit Vorsicht anwenden; Dosisanfassung und engmaschige Überwachung notwendig.

Kombination mit Statinen vermeiden! teilweise bestehen Kontraindikationen!

Hinweis: wegen des Risikos von Hypersensitivitätsreaktionen nicht anwenden wenn Allergien gegen Erdnuss, Erdnussöl, Sojalecithin (3-sn-Phosphatidylcholin) oder verwandte Stoffe vorliegen.

Arzneimittel enthält Lactose, daher bei seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht einnehmen.

Arzneimittel enthält Sucrose, daher mit seltener hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

weitere Hinweise siehe Fachinfo!

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