Edward Jenner`S Botschaft - Ein Kleine Impfhilfe!

Die Menschheit erlebt derzeit eine katastrophale Pandemie. COVID-19, wahrscheinlich eine Zoonose hat sich weltweit ausgebreitet, verursacht signifikante Morbidität und Mortalität, und gibt der Medizin zahlreiche Fragen auf. Dies war vor rund  250 Jahren nicht anders, als die virale Pockenpandemie Europa in Geißelhaft nahm. 1796 legte der britische Arzt Edward Jenner den Grundstein zur Lösung dieses Pandemieproblems. Er entnahm von der an Kuhpocken erkrankten Magd Sarah Nemes den Inhalt einer Pustel und ritzte ihn dem Jungen James Philipps in die Haut. Dieser Impfstoff von der Kuh (Vacca - Vakzinierung) enthielt einen Lebendimpfstoff, nämlich die wenig pathogenen Kuhpockenviren. James Philipps erwies sich später als immun gegen eine Pockeninfektion und Jenner folgerte, dass nur eine kollektive Immunität die Pockenpandemie bekämpfen konnte. Auch uns  ist inzwischen klargeworden, dass COVID-19 dauerhaft nur dann beherrscht werden kann, wenn sich wie bei den Pocken eine zunehmende Immunität in der Bevölkerung entwickelt, eine anzustrebende Herdenimmunität.   

COVID-19 kann nur dann beherrscht werden, wenn sich eine zunehmende Immunität in der Bevölkerung entwickelt.
Herdenimmunität kann auf  zweierlei Weise erreicht werden: entweder durch einen wirksamen Impfstoff oder alternativ  durch eine ungesteuerte „natürliche“ Durchseuchung der Bevölkerung  mit einer allmählich gesteigerten Resistenzlage. Dies würde jedoch für Deutschland bei einer durchschnittlichen Mortalität von 1,5% der SARS-CoV-2-Infizierten rund 12 Millionen Menschen, v.a. ältere das Leben kosten. So führte diese Strategie in Schweden und zunächst auch in Großbritannien und in den Trump`schen USA zu einem dramatischen Anstieg der Fallzahlen und zu entsprechend vielen Toten. Dieses „Laissez-faire“- Modell scheint keine wirkliche Alternative zu den Maßnahmen zu sein die in Italien, Deutschland und Frankreich ergriffen wurden.
 
Impfen ist das Maß aller Dinge zur Immunisierung der Bevölkerung
Inzwischen dämmert es uns allen, dass es praktisch keine Chance auf eine Rückkehr zu Vor-COVID-19 gesellschaftlichem Verhalten gibt, bis über einen wirksamen Impfstoff die Immunisierung der Bevölkerung gelungen ist. Diese Erkenntnis führte zu konzertierten Bemühungen von Ärzten, akademischen Laboratorien und Unternehmen auf der ganzen Welt mit dem Ziel, möglichst viele und möglichst rasch Impfstoffe zu entwickeln mit denen dieses essenzielle Ziel erreicht werden kann. Tatsächlich sind seit dem 11. August 2020 mehr als 30  pharmazeutische Unternehmen in klinische Studien zu COVID-19 involviert. Die Zahl dürfte sich zukünftig noch erhöhen. Dies führte zu einer Vielzahl unterschiedlicher Impfstoffe, da offenbar viele Wege nach Rom und zur Immunisierung führen. Aber sind die Vakzine denn auch alle gleich gut und gleich sicher? Diese kleine „Impfhilfe“ gibt eine kurze Übersicht über die unterschiedlichen Impfstoffe und den gewählten  Strategien.  
 

 

Ein „guter Impfstoff“ sollte eine Infektion imitieren ohne Krankheitssymptome auszulösen. 
Welche Arten von Impfstoffen gibt es eigentlich?
Grundsätzlich kann man unterscheiden zwischen

der aktiven Immunisierung
und

der passiven Immunisierung.

Bei der passiven Immunsierung werden Antikörper verabreicht. Diese sind entweder von Spendern gewonnen oder gentechnisch hergestellt und gehören überwiegend der Klasse IgG an. 
Bei der aktiven Immunisierung wird das immunisierende Antigen dem Organismus verabreicht mit dem Ziel, durch eine körpereigene Antikörperproduktion einen langfristig wirksamen Schutz gegen einen Erreger oder gegen dessen Toxine aufzubauen. Diese Art der Immunisierung ist in abgewandelter Form der natürlichen Infektion nachempfunden.
 

Die passive Immunisierung ist eine Soforthilfe
Der Vorteil bei der passiven Immunsierung ist der sofortige Schutz durch die Applikation von Antikörpern. Die Antikörper (Gammaglobulinpräparate) werden parenteral injiziert. Sie enthalten neben den gewünschten SARS-CoV-2-Antikörpern naturgemäß auch solche, die gegen eine Vielzahl andere Antigene gerichtet sind. Die Menge des gewünschten Antikörpers kann gering sein. Die Alternative sind sog. Rekonvaleszentensera, Seren von ausgewählten Spendern mit hohen Titern gegen einen bestimmten Erreger. In großen Mengen sind derartige Seren jedoch nicht zu produzieren. Ein weiterer Nachteil der passiven Immunisierung ist die zeitlich begrenzte Wirkung. Der Schutzschirm ist durch die Halbwertszeit der IgG-Antikörper von 21 Tagen zeitlich limitiert und reicht in etwa drei Monate. 
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Rekombinante Antikörper: Ein Fortschritt stellen gentechnisch designte monoklonale Antikörper dar. Für COVID-19-Infektionen steht das Präparat Bamlanivimab zur Verfügung. Bamlanivimab erkennt und blockiert den Abschnitt des Spike-Proteins mit dem das Virus an den Zelle andockt. Damit wird der Eintritt des Virus in menschliche Zellen blockiert. Der monoklonale Antikörper entspricht einem IgG, das zu Beginn der Pandemie im Blut eines der ersten US-amerikanischen COVID-19-Patienten entdeckt wurde. Das diesen Antikörper kodierende Gen wurde in rekombinante Zellen eingebaut und konnte ihn dann in Zellkulturen in unbegrenzter Menge herstellen. Bamlanivimab wurde im November 2020 durch die Food and Drug Administration (FDA) eine Notfallzulassung zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren COVID-19-Erkrankung erteilt. Inzwischen werden auch Antikörpercocktails verabreicht die gegen unterschiedliche Epitope des Virus wirksam sind. Für dieses erweiterte Prinzip steht der duale monoklonale Antikörper Casirivimab/Imdevimab des US-Herstellers Regeneron.

Die „aktive Immunisierung“ ist geeignet einen langzeitigen (lebenslangen) Infektionsschutz aufzubauen.
Bei der aktiven Immunsierung werden folgende Strategien verfolgt:
Klassische Totimpfstoffe enthalten inaktivierte, nicht mehr teilungsfähige, Krankheitserreger oder Teile davon. Damit besteht kein Risiko für eine aktive Infektion (Impfkrankheit). Als Totimpfstoffe werden entweder:

inaktivierte ganze Erreger eingesetzt
oder

antigenisch wirksame Erregerbestandteile (Proteine, Polysaccharide) die aus den natürlichen Erregern extrahiert oder rekombinant  mittels Gentechnik) hergestellt werden.

Totimpfstoffe: sicher, aber wenig immunogen!
Totimpfstoffe aus inaktivierten SARS-CoV-2-Viren werden von der chinesischen Firma Sinovac verwendet und in großem Stil klinisch eingesetzt. Ihr genetisches Material wurde zerstört, sodass sie sich nicht replizieren können. Auch die Poliovakzine, die Vakzine gegen Hepatitis A und FSME gehören zu der Gruppe der antiviralen Totimpfstoffe. Daneben gibt es eine Reihe von bakteriellen Totvakzinen (Pneumokokken, Meningokokken). Da virale und bakterielle Totimpfstoffe aus kultivierten Erregern gewonnen werden, können sie Bestandteile des Kulturmediums enthalten, bei den antiviralen Totimpfstoffen z.B. Influenza kann das Hühnereiweiß sein (Achtung: allergische Reaktionen bei Hühnereiweißallergikern).  
Bei Spaltimpfstoffen ist Infektiosität ausgeschlossen.
Spaltimpfstoffe gehören ebenfalls zu den Totimpfstoffen. Sie werden gewonnen, indem die gezüchteten Erreger mit geeigneten Mitteln (z.B. Detergenzien) zerstört werden. Die Nukleinsäuren werden quantitativ entfernt, die relevanten bakteriellen oder viralen Oberflächenstrukturen gereinigt. Somit ist bei der Anwendung von Spaltimpfstoffen ausgeschlossen, dass durch die Impfung eine teilungsfähige DNA appliziert wird, eine Infektionskrankheit ist ausgeschlossen. Beispiele für Spaltimpfstoffe sind Vakzine gegen Influenza, Hepatitis, Meningokokken, Pneumokokken. Auch die meisten Grippeimpfstoffe sind Spaltimpfstoffe. Dies minimiert das Risiko von Nebenwirkungen. Ein Nachteil dieser Impfstoffgruppe besteht darin, dass den extrahierten Antigenen, häufig pathogenassoziierte molekulare Muster, sog. PAMPs fehlen. Dies kann zu einer schwächeren u.U. ungenügenden Immunantwort führen. Aus diesem Grund benötigen Spaltimpfstoffe häufig Adjuvanzien, um die Immunantwort zu verstärken.
Subunitimpfstoffe bestehen aus rekombinanten Antigenen
Der Begriff „Subunitimpfstoff“ bezieht sich auf einzelne immunologisch relevanten Pathogene eines Virus, die mit Hilfe gentechnischer Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung kommt also ohne die Anzüchtung virulenter Pathogene aus und erfolgt (wie z.B. beim rekombinanten Hepatitis B-Impfstoff) durch Einfügen ihres genetischen Codes in Hefezellen. Diese sind einfach zu züchten und synthetisieren große Mengen an Impfproteinen. Den gereinigten Proteinen werden dann andere Impfstoffkomponenten zugesetzt, z. B. Konservierungsmittel (Stabilität) oder Aluminiumsalze als Adjuvanzien (Verstärkung der Immunantwort). Die neueste Innovation auf dem Markt der Subunitimpfstoffe ist das Präparat Shingrix zur Prophylaxe gegen Herpes Zoster.
Virusähnliche Partikel, eine besondere Form der Subunitimpfstoffe
Virusähnliche Partikel entstehen dadurch, dass manche Oberflächenproteine von Viren dazu neigen spontan mit sich selber oder anderen Proteinen Aggregate zu bilden, die Viruspartikeln ähneln. Diese Partikel enthalten keine Nukleinsäure des Erregers und sind daher nicht replikationsfähig (nicht infektiös). Sie präsentieren dem Immunsystem sich wiederholende molekulare Muster, die zu einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems führen. Daher gelten virusähnliche Partikel als immunogener als die löslichen Proteine in Subunitimpfstoffen. Ein Beispiel für Impfstoffe mit virusähnlichen Partikeln sind Hepatitis-B-Impfstoffe. 
Konjugatimpfstoffe: spezielle Form von Totimpfstoffen 
Konjugatimpfstoffe sind eine spezielle Form von Totimpfstoffen. Bei diesen wird das Erregermolekül nicht direkt in den Impfstoff eingebracht, sondern zuvor an Trägerproteine (Konjugate) gebunden. Ein Beispiel für diese Vakzineart sind bestimmte Pneumokokkenimpfstoffe und die Hib-Impfung.
Toxoidimpfstoffe: inaktivierte Toxine als wirksame Bestandteile
Toxoidimpfstoffe bilden ebenfalls eine Untergruppe der Totimpfstoffe. Toxoide sind mittels Formalin inaktivierte Toxine (z.B. Diphtherietoxin). Bei diesen ergibt sich das Problem, dass die immunogene Dosis der Vakzine höher ist als die letale! Insofern muss ihr Antigenität gesteigert werden. Dies gelingt durch Beifügung von Adjuvanzien (Adsorbatimpfstoff). Diese sind für den Allergologen eine mögliche Allergiequelle. Toxoidimpfstoffe finden breite Anwendung in der Prophylaxe von Diphtherie (Diphtherieimpfstoff) und Tetanus (Tetanusimpfstoff).

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Lebendimpfstoffe: kontrollierte Infektion im "Kleinen"
Lebendimpfstoffe enthalten attenuierte d.h. in ihrer Virulenz abgeschwächte, jedoch noch vermehrungsfähige Erreger. Diese können aber die Krankheit in der Regel nicht mehr auslösen. Ihr großer Vorteil ist, dass sie eine echte Krankheit sozusagen im „Kleinen“ mit abgemilderten Symptomen erzeugen. Sie erzeugen eine gute und langanhaltende Immunität. Lebendimpfstoffe können eine lokale Immunität und eine generelle Immunität induzieren. Der Prototyp für einen Lebendimpfstoff war der aus attenuierten Vaccineviren hergestellte Pockenimpfstoff. Weitere sind Lebendimpfstoffe gegen Gelbfieber, die Maser-Mumps-Röteln-Kombinationvakzine (MMRTriplovax) und die gentechnisch hergestellte Temperaturmutanten von Influenza A H1N1, H3N2) 
Genbasierte Impfstoffe (DNA- und RNA-Nukleinsäure-Impfstoffe)
„Genbasierte“ Impfstoffe haben den Vorteil, dass sie schnell entwickelt werden können, was in dieser Pandemiesituation ein unschätzbarer Vorteil ist viele Impfdosen können in kurzer Zeit produziert werden, was in der derzeitigen Pandemiesituation ein unschätzbarer Vorteil ist. Genbasierte Impfstoffe bestehen entweder aus DNA oder RNA. Mit diesen Impfstoffen wird die Herstellung von Impfantigenen vom Labor in die Zellen des Impflings verlagert.
Für DNA-Impfstoffe nutzt man die Plasmidtechnik. In ringförmige Plasmide wird die Fremd-DNA des Virus inkorporiert und in geeigneten Medien in die Zellen des Organismus eingebracht. Man nutzt für diesen Vorgang die lokale Elektroporation, die die Kernporen öffnet damit die Plasmid-DNA den Zellkern erreichen kann. Die Information für das Impfantigen wird transkribiert und über eine mRNA translatiert. Das entstandene Impfantigen wird den Zellen des adaptiven Immunsystems präsentiert.
RNA-Impfstoffe bestehen aus einzelsträngiger messenger Ribonukleinsäure. RNA-Impfstoffe sind so konzipiert, dass sie nach dem Transfer in eine Zelle im Gegensatz zu einem DNA-Impfstoff direkt für die Translation zur Verfügung stehen.
RNA-Impfstoffe sind derzeit die Top-Impfstoff-Kandidaten gegen SARS-CoV-2!  
Zwei Impfstofftypen stehen derzeit zur Verfügung: BNT162/BioNTech/Fosun/Pfizer und mRNA-1273/Moderna/NIAID. Beide bestehen aus einzelsträngiger messenger Ribonukleinsäure (mRNA). Die mRNA enthält die genetische Information für den Aufbau des Impfproteins. Im Zytosol angelangt wird die mRNA von Ribosomen gebunden und ihre genetische Information in ein Peptid (bei SARS-CoV-2 ist dies normalerweise das virale Spike-Protein) translatiert. Die RNA in den Impfstoffen ist meist in Liposomen oder Lipid-Nanopartikeln (LNP) verpackt. Da das Antigen in den körpereigenen Zellen in großen Mengen produziert wird, ist die Immunreaktion i. A. stark ausgeprägt. Die Vorteile solcher Impfstoffe sind ihre einfache schnelle und flexible Produktion. Langzeitdaten fehlen allerdings bei diesen Impfstoffen. Nicht verwunderlich also, dass die meisten Strategien aktuell diese neuartigen Technologien verwenden. Der Nachteil der RNA-Impfstoffe: Sie stellen besondere Anforderungen an ihre Lagerung. Dies könnte sich für Länder ohne spezielle Kühlgeräte, insbesondere für Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen, als schwierig erweisen.
Sicherheit: RNA-Impfstoffe gelten als sehr sicher und effektiv.
Für den Herstellungsprozess von mRNA sind keine toxischen Chemikalien oder Zellkulturen erforderlich, die mit Viren kontaminiert sein könnten. Weiterhin scheint das theoretische Risiko einer Infektion oder Integration des Vektors in die DNA der Wirtszelle für mRNA sehr gering zu sein, da die mRNA nicht in die Nähe der DNA gelangt, welche sich im Zellkern befindet. Eine DNA-Insertion ist so im Prinzip nicht möglich. Mögliche Sicherheitsbedenken umfassen vor allem lokale und systemische Entzündungen, die Bioverteilung und Persistenz des exprimierten Immunogens, die Stimulation von autoreaktiven Antikörpern und mögliche toxische Wirkungen nicht nativer Nukleotide und Komponenten des Abgabesystems. Ein weiteres potenzielles Sicherheitsproblem könnte sich aus dem Vorhandensein von extrazellulärer RNA während der mRNA-Impfung ergeben. Es wurde gezeigt, dass extrazelluläre nackte RNA die Permeabilität dicht gepackter Endothelzellen erhöht und somit zur Bildung von Ödemen und Thrombosen beitragen kann.

DNA-Impfstoffe: Als DNA-Impfstoffe werden Impfstoffe bezeichnet, die Teile des Erregergenoms mit dem genetischen Bauplan des jeweiligen Antigens in Form von DNA enthalten. Das DNA-Stück wird in ein Bakterienplasmid inseriert, das für das Antigen kodiert. Die DNA wird nach Injektion des Impfstoffs in der Zielzelle aufgenommen und abgelesen. Es gibt bis heute in Deutschland und weltweit noch keine zugelassenen DNA-Impfstoffe. Ein in der Corona-Impfstoff-Entwicklung befindlicher DNA-Impfstoff ist INO-4800 - Inovio Pharmaceuticals. 
DNA-Impfstoffe sind derzeit noch experimentell     

Vektorviren-Impfstoffe: harmlose Trägerviren induzieren antigene Virusproteine.     
Bei Vektorviren-Impfstoffe wird das virale Genmaterial eines pathogenen Virus in erwiesen harmlose Trägerviren eingebaut und als Impfstoff injiziert. Diese Verfahrenstechnik kann auf eine breite Expertise zurückgreifen. Harmlose Vektorviren vermehren sich im geimpften Organismus, jedoch ohne „krankmachende“ Folgen. Sie induzieren und translatieren das gewünschte antigenische Protein. Aufgrund der vielfältigen biologischen Eigenschaften der verschiedenen Vektorsysteme ist es im Prinzip möglich, die Art der Impfantigen-spezifischen Immunantwort ganz bewusst in eine bestimmte Richtung zu lenken. Es eröffnen sich somit unterschiedliche Designmöglichkeiten für die kodierten Immunogene. Diese können  intrazellulär, membranständig oder auch als sekretierte molekulare Moleküle exprimiert werden. Beispielweise nutzt der rekombinante replikationskompetente Ebola-Impfstoff VSV-ZEBOV der Ende 2019 die europäische Zulassung durch die Europäische Kommission erhielt als Vektor das „Vesikuläre Stomatitis-Virus“ VSV. Bei dem DNA-Impfstoff gegen SARS-CoV2 von AstraZeneca handelt es sich ebenfalls um einen Vektorimpfstoff. Er nutzt als Transfersystem harmlose, von Schimpansen stammende Erkältungsviren, die in ihrer DNA den Bauplan für das Spike-Protein des Coronavius SARS-CoV-2 enthalten (Corona-Spike-Protein). Die manipulierten Vektorviren werden von Zellen des geimpften Organismus aufgenommen und von Zelle zu Zelle weitergegeben. Diese transiente Transfektion der DNA führt zu dem Effekt, dass der Organismus für eine kurze Zeit das anvisierte Corona-Spike-Protein (S-Protein) produziert. Es entstehen aber keine Coronaviren sondern nur dessen Antigene. Das Immunsystem wird durch die Anwesenheit dieser Antigene angeregt, Abwehrstoffe (Antikörper und T-Zellen) gegen dieses Protein und damit Immunität zu bilden.    

Würden wir uns an Jenner wenden können mit der Frage was in dieser Pandemiephase zu tun ist, er hätte eine gute Antwort parat gehabt: Impfen, impfen, impfen und präventive Hygienmaßnahmen sorgsam beachten. Eines hat uns diese Pandemie mit eiskalter Dringlichkeit gezeigt: Es ist bei weitem besser prophylaktische Maßnahmen zu ergreifen und nicht zu erkranken, als das High-Tec-Inventar einer Intensivstation an sich selbst zu ergründen. Und noch etwas hat uns diese Pandemie gelehrt: Als im März 2020 das Video Coro virtuale "Va pensiero", der Gefangenenchor aus Nabucco, die heimliche italienische Nationalhymne von hunderten musischen Menschen zugleich zelebriert, in RAI 1 ausgestrahlt wurde, erfuhr ich als geduldeter Ausländer in diesem Land erstmals die bisher ungeahnte und kraftvolle Solidarität der Italiener, die sich im Kampf gegen Covid-19 hinter dieser Musikbotschaft emotional vereinten.  
In diesem Sinne wünsche ich Ihnen mentale Beweglichkeit und Kreativität in der Bewältigung dieser viralen Krisensitutation
Ihr     
P. Altmeyer