TRIM21

TRIM21 ist das Akronym für „Tripartite motif containing-21“ einer zytosolischer Ubiquitinligase- und einem Antikörperrezeptor. TRIM 21 ist ein Mitglied der TRIM-Proteinfamilie, die>70 Mitglieder mit unterschiedlichen Funktionen umfasst. Alle TRIM-Proteine zeichnen sich durch den Besitz von drei charakteristischen Domänen aus:

• einem N-terminalen RING-Finger
• ein oder zwei B-box-Domänen und
• einem Coiled-coil. 

TRIM21 weist antivirale Funktionen auf. Es bietet eine Art letzte Verteidigungslinie gegen eindringende Viren. Hierbei fungiert Trim 21 als  Sensor, der antikörperbeschichtete Viren abfängt die der extrazellulären Neutralisation entgangen sind und die die Zellmembran durchbrochen haben.

Nach der Bindung  von Antikörpern, die an Viren gebunden sind, löst TRIM21 eine koordinierte Effektor- und Signalreaktion aus, die eine Virusreplikation verhindert und gleichzeitig einen antiviralen Zellzustand herstellen. Diese duale Funktion wird streng durch Auto-Ubiquitination und Phosphorylierung reguliert. Darüber hinaus kann TRIM21 mit dem Komplementsystem synergistisch wirken.

Es wird angenommen, dass die extrazelluläre virusneutrale Neutralisation eine bestimmte Antikörperbelegung bestimmter Epitope erfordert, um das Eindringen in Zellen zu verhindern. Es ist jedoch bekannt, dass Viren immundominante Epitope aufweisen, die die Reaktion der polyklonalen Antikörper auf nicht eintrittsneutralisierende Epitope lenken. Dies impliziert, dass einige Viren und Bakterien die Fähigkeit haben, in die Zellmembran invadieren und in  das Zytosol  einzudringen, selbst wenn sie mit Antikörpern opsonisiert werden.

Solche opportunistischen Krankheitserreger werden durch zytosolisches TRIM21 wahrgenommen, das eine koordinierte Effektor- und Signalreaktion auslöst, die eine Virusreplikation verhindert. Antikörper-opsonisierte nicht umhüllte Viren werden schnell als Ziel erkannt und induzieren eine angeborene Immunantwort. Bakterien durch Antikörper komplexiert lösen ebenfalls eine angeborene Immunsignalisierung  mit Autophagie aus (Rakebrandt N et al. 2014).

Bei beiden Pathogenen fungiert TRIM21 als Bindeglied zwischen dem intrinsischen zellulären Selbstverteidigungssystem und der adaptiven Immunität, indem es die Vielfalt des Antikörperrepertoires nutzt, um Eindringlinge zu erkennen (Randow F et al. 2013). Damit unterscheidet sich TRIM21 von anderen Mitgliedern der TRIM-Proteinfamilie mit antiviralen Funktionen, da diese Mitglieder den eindringenden Erreger in der Regel direkt erkennen (Bottermann M et al. 2018).

Die TRIM21-Erkennung unterscheidet sich auch von der anderer angeborener Sensoren, wie Pattern-Recognition- Rezeptoren, die pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs) (Odendall C et al. (2017) erkennen. Stattdessen behandelt TRIM21 die Verschiebung von Antikörpern von der extrazellulären in die intrazelluläre Umgebung als ein Gefahr-assoziiertes molekulares Muster (DAMP). Die antivirale Funktionen durch TRIM21 können auch mit protektiven antiviralen Mechanismen parallel gehen, die durch das Komplementsystem vermittelt werden (Tam JC et al. (2014)  ).

1. Bottermann M et al. (2018) Intracellular antiviral immunity. Adv Virus Res 100:309–354.
2. Bottermann M et al. (2019) Complement C4 prevents viral infection through capsid inactivation. Cell Host Microbe 25: 617–619

3. Foss S et al. (2019) TRIM21—From Intracellular Immunity to Therapy. Front. Immunol doi.org/10.3389/fimmu.2019.02049

4. Odendall C et al. (2017) Activation and pathogenic manipulation of the sensors of the innate immune system. Microbes Infect. (2017) 19:229–37. doi: 10.1016/j.micinf.2017.01.003
5. Rakebrandt N et al. (2014) Antibody- and TRIM21-dependent intracellular restriction of Salmonella enterica. Pathog Dis72:131–137.
6. Randow F et al. (2013) Cellular self-defense: how cell-autonomous immunity protects against pathogens. Science 340:701–706.
7. Tam JC et al. (2014)  Intracellular sensing of complement C3 activates cell autonomous immunity. Science 345:1256070.