Rhabdoviridae

Zuletzt aktualisiert am: 26.02.2021

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Synonym(e)

Rhabdoviren

Definition

Rhabdoviridae (von griech. rhabdos = Stab)  sind eine große und ökologisch vielfältige Familie von behüllten Viren mit charakteristischer projektilartiger Struktur. Das helikal angeordnete genom besteht aus einer (-)Strang-RNA, die mit dem Kapsidprotein verpackt ist. Die Familie der Rhabdoviridae umfasst terrestrische und aquatische Wirbeltiere, Invertebraten und Pflanzen infizieren, Erreger, die für die öffentliche Gesundheit, die Landwirtschaft und die Fischerei von Bedeutung sind (Dietzgen et al.  2011). Die meisten Rhabdoviren werden von Arthropoden auf Wirbeltiere oder pflanzliche Wirte übertragen, aber Lyssaviren (z. B. Tollwutvirus) und Novirhabdoviren (z. B. infektiöses hämatopoetisches Nekrosevirus) haben sich so entwickelt, dass sie unter Wirbeltieren ohne einen biologischen Vektor zirkulieren.  Sigmaviren (z. B. Drosophila melanogaster Sigma-Virus) werden kongenital in Fruchtfliegen übertragen. Durch die  Sequenzierung von Wirtsgenomen mit hohem Durchsatz konnte gezeigt werden, dass Rhabdovirus-ähnlichen Elementen in die Genome einiger Arthropoden und Pflanzen Rhabdoviridae (von griech. rhabdos = Stab)  sind eine große und ökologisch vielfältige Familie von behüllten Viren mit charakteristischer projektilartiger Struktur. Das helikal angeordnete genom besteht aus einer (-)Strang-RNA, die mit dem Kapsidprotein verpackt ist. Die Familie der Rhabdoviridae umfasst terrestrische und aquatische Wirbeltiere, Invertebraten und Pflanzen infizieren, Erreger, die für die öffentliche Gesundheit, die Landwirtschaft und die Fischerei von Bedeutung sind (Dietzgen und Kuzmin, 2011). Die meisten Rhabdoviren werden von Arthropoden auf Wirbeltiere oder pflanzliche Wirte übertragen, aber Lyssaviren (z. B. Tollwutvirus) und Novirhabdoviren (z. B. infektiöses hämatopoetisches Nekrosevirus) haben sich so entwickelt, dass sie unter Wirbeltieren ohne einen biologischen Vektor zirkulieren, und Sigmaviren (z. B. Drosophila melanogaster Sigma-Virus) werden kongenital in Fruchtfliegen übertragen. Die Sequenzierung von Wirtsgenomen mit hohem Durchsatz lieferte Hinweise für die Integration von Rhabdovirus-ähnlichen Elementen in die Genome einiger Arthropoden und Pflanzen (Ballinger et al. 2012; Fort et al. 2012). Dies weist  auf einen alten evolutionären Ursprung und eine langjährige Assoziation von Rhabdoviren mit ihren Wirten hin. (Ballinger et al. 2012; Fort et al. 2012).

Allgemeine Information

Rhabdoviren werden taxonomisch in dreizehn Gattungen in der Familie Rhabdoviridae, Ordnung Mononegavirales, eingeteilt, die auch die Familien Bornaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae und die Nyamiviridae umfasst (Dietzgen et al. 2011).

Klassische Rhabdoviren, typisiert durch das Vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV) und das Sonchus-Gelbnetz-Virus (SYNV), bilden charakteristische kugel- oder kegelförmige umhüllte Virionen, die nicht segmentierte, negativ-sinnige, einzelsträngige (ss) RNA-Genome von 11-16 kb Länge enthalten.

Die Größe der Virionen reicht von 100 bis 430 × 45 bis 100 nm. Die grundlegende Genomorganisation, die alle Rhabdoviren gemeinsam haben, umfasst fünf kanonische Gene, die (von 3′ bis 5′) für das Nukleoprotein (oder Nukleokapsidprotein, N), das Phosphoprotein (P), das Matrixprotein (M), das Glykoprotein (G) und das große Protein (L, RNA-abhängige RNA-Polymerase) codieren (Abb. 2). Diese Gruppe von Strukturproteingenen wird von regulatorischen 3′-Leader- und 5′-Trailer-Sequenzen flankiert, die terminale Komplementarität aufweisen und Promotorsequenzen zur Initiierung der Replikation enthalten. Die einzelnen Gene werden von konservierten Transkriptionsstopp- und -startsignalen flankiert, die durch kurze, nicht transkribierte intergene Sequenzen getrennt sind (Dietzgen et al. 2012). Der infektiöse Nukleokapsidkern [ein Ribonukleoprotein (RNP)-Komplex], der bei der Transkription und Replikation aktiv ist, besteht aus der genomischen RNA, die immer eng mit dem N-Protein assoziiert ist, sowie den P- und L-Proteinen. Das M-Protein ist für die Kondensation des RNP-Komplexes während der Virion-Assemblierung an der Wirtsplasmamembran verantwortlich, und das Transmembran-Spike-Protein G spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Assemblierung, dem Budding und dem Eintritt in die Wirtszelle (Dietzgen et al. 2012).

Pathophysiologie

Der Replikationsmechanismus der Rhabdoviren ist in der gesamten Familie nahezu universell. Er folgt dem universellen Weg des zytoplasmatischen Replikationszyklus (i) Zelleintritt, erleichtert durch Clathrin-vermittelte oder Rezeptor-bindende Endozytose (oder Vektor-vermittelte Penetration der pflanzlichen Zellwand); (ii) Entschichtung; (iii) Transkription und Translation; (iv) Genom-Replikation und Verkapselung; und (v) Assemblierung und Freisetzung (Budding). Durch die Fusion des endozytierten Virus mit den Endosomen und die anschließende Lyse wird der RNP-Komplex in das Zytoplasma freigesetzt und ermöglicht die Initiierung früher Transkriptions- und Replikationsereignisse. Ein kritischer Schritt in diesem Prozess ist die Dissoziation des M-Proteins vom Nukleokapsid (Mire et al. 2010), die für die Initiierung der viralen Transkription erforderlich ist, auch primäre Transkription genannt. Die Transkription des negativsträngigen Genoms wird durch einen Transkriptasekomplex erleichtert und erfolgt progressiv auf einem abnehmenden molaren Gradienten basierend auf dem Genabstand vom genomischen 3′-Ende (z. B. N→P→M→G→L).

Die Produktion und Akkumulation der viral kodierten Proteine signalisiert einen Wechsel in der Polymerasefunktion, von der viralen mRNA-Transkription zur Genomreplikation, bei der N eine entscheidende Rolle spielt. Ein wesentlicher Schritt in der viralen Replikation des naszierenden Positiv-Sense-Genoms (Antigenom) beruht auf seiner Verkapselung, ein Prozess, der durch cis-wirkende konservierte Sequenzen an den 3′-Enden des viralen Genoms und Antigenoms erleichtert wird. Darüber hinaus sind die N- und P-Proteine entscheidend für die Förderung der Genomreplikation, da der N/P-Komplex die strukturelle und chaperonartige Unterstützung für die naszierende RNA bietet, um über Zucker-Phosphat-Interaktionen an das N-Protein zu binden (Albertini et al. 2006). Das gebundene Antigenom fungiert dann als Template für die Synthese von verkapselten Negativ-Sense-Genomen, die zu Progeny-Virionen assembliert werden.

Der Zusammenbau des Virions ist ein gestaffelter Prozess, bei dem die verschiedenen Komponenten [Nukleokapsidkern (RNP), G- und M-Proteine] in verschiedenen zellulären Kompartimenten sequestriert werden und in den letzten Schritten des Prozesses zusammenlaufen. Das Nukleokapsid wird während der RNA-Replikation im Zytoplasma zusammengebaut, wie es bei Mitgliedern der Gattungen Vesiculovirus, Lyssavirus, Ephemerovirus und Novirhabdovirus beobachtet wird. Das virale G-Protein wird in das endoplasmatische Retikulum eingebaut, wo Chaperone (BiP und Calnexin) (Hammond et al. 1994) seine ordnungsgemäße Faltung und Montage zu Trimeren erleichtern, bevor es transportiert und in den Golgi-Komplex fusioniert wird. Auf seinem Weg durch die Zelle durchläuft es weitere posttranslationale Modifikationen einschließlich Glykosylierungen (Schmidt et al. 1979), bevor es zu den cholesterin- und sphingolipidreichen Lipid Rafts in der basolateralen Plasmamembran transportiert wird. Das M-Protein wird hauptsächlich als lösliches Protein im Zytoplasma synthetisiert und ist ebenfalls membrangebunden, wenn auch in geringeren Mengen. Beide Formen des M-Proteins werden jedoch für den Zusammenbau von Nukleokapsid/M-Komplexen an der Plasmamembran des Wirts rekrutiert, von wo aus die Virionen knospen werden. Dieser Knospungsprozess wird durch die Interaktion von M mit vom Wirt kodierten Proteinen, die für die Bildung von multivesikulären Körpern (MVB) verantwortlich sind, und deren Freisetzung aus der Plasmamembran erleichtert.

Klinisches Bild

Klinisch bedeutend ist das humanpathogene Rabiesvirus, Erreger der fast ausnahmslos tödlich verlaufenden Tollwut.

Literatur
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  1. Albertini AA et al. (2006) Crystal structure of the rabies virus nucleoprotein-RNA complex. Science 313:360–363.
  2. Ballinger MJ et al. (2012) Phylogeny, integration and expression of sigma virus-like genes in Drosophila. Mol Phylogenet Evol 65:251–258.
  3. Dietzgen RG et al. (2012) Rhabdoviruses: Molecular taxonomy, evolution, genomics, ecology, host-vector interactions, cytopathology and control. Caister Academic Press; Norfolk, UK S 276.
  4. Dietzgen RG et al. (2011) Family Rhabdoviridae. In: King AMQ, Adams MJ, Carstens EB, Lefkowitz EJ, editors. Virus Taxonomy. Elsevier Academic Press; Oxford: 2011. S 686–714.
  5. Dietzgen RG et al. (2014) Dichorhavirus: a proposed new genus for Brevipalpus mite-transmitted, nuclear, bacilliform, bipartite, negative-strand RNA plant viruses. Arch Virol 159:607–619.
  6. Fort P et al. (2012) Fossil rhabdoviral sequences integrated into arthropod genomes: ontogeny, evolution, and potential functionality. Mol Biol Evol 29:381–390.
  7. Hammond C et al. (1994) Folding of VSV G protein: sequential interaction with BiP and calnexin. Science 266:456–458.
  8. Mire CE et al. (2010) A spatio-temporal analysis of matrix protein and nucleocapsid trafficking during vesicular stomatitis virus uncoating. PLoS Pathog 6:e1000994.
  9. Schmidt MF et al. (1979) Fatty acid binding to vesicular stomatitis virus glycoprotein: a new type of post-translational modification of the viral glycoprotein. Cell 17:813–819.
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