ZIP4-Protein

ZIP4 (ZIP = Akronym für: Zrt-Irt-ähnliches Protein) auch bekannt als SLC39A4, ein Transportprotein im menschlichen Körper, gehört zur Familie der Zink/Eisen-regulierten Transporter-ähnlichen Proteine (ZIP). Die ZIP-Proteinfamilie und spielt eine zentrale Rolle bei der Aufnahme von Zink aus dem Darm. ZIKP4 wird von dem SLC39A4-Gen kodiert (SLC39A4 steht für „Solute Carrier Family 39 Member 4“), das auf Chromosom 8q24.3 lokalisiert ist. ZIP4 besteht aus 8 Transmembranregionen – das Protein „durchquert“ somit die Zellmembran mehrfach. ZIP4 besitzt einen langen ECD (extrazelluläre Domäne) N-Terminus, der wahrscheinlich bei der Regulation hilft (z. B. beim Erkennen von Zinkmangel). Es ist anzunehmen, dass diese histidinreichen Schleife als Metallchaperon fungiert, das die Zinkbindung an die Transportstelle erleichtert, und/oder als Zinksensor, der den Transportmechanismus allosterisch reguliert (Zhang T et al. 2019).

ZIKP4 befindet sich vor allem in den Zellen der Dünndarmschleimhaut. Transportiert Zink durch passiven Transport (kein Energieverbrauch, folgt dem Konzentrationsgefälle).

Der Körper reguliert die Aktivität von ZIP4 je nach Zinkbedarf. Bei Zinkmangel wird ZIP4 vermehrt an die Zelloberfläche gebracht, bei Zinküberschuss wieder abgebaut.

Die SLC39A-Familie (Solute Carrier 39A) besteht aus 14 Mitgliedern, von denen angenommen wird, dass sie die Zinkaufnahme in das Zytoplasma steuern. Unter diesen ist ZIP4 als besonders wichtig für die Zinkhomöostase bekannt (Zhang T et al. (2019). ZIP4 reichert sich bei Zinkmangel an der apikalen Oberfläche von Enterozyten und Endodermzellen an, da die mRNA stabiler ist und das Protein stabilisiert wird. Bei Zinkzufuhr hingegen wird die mRNA destabilisiert und das Protein internalisiert und schnell abgebaut. Tierexperimentell zeigt sich bei gezielter Deletion des kodierenden SLC39A - Gens die Bedeutung von ZIP4 für die Zinkhomöostase. Homozygote Zip4-Knockout-Embryonen sterben während der frühen Morphogenese. Sie weisen eine Reihe von Entwicklungsstörungen auf, darunter Exenzephalie, Anophthalmie und schwere Wachstumsverzögerungen. Mäuse, die heterozygot für Zip4-Knockout sind, reagieren überempfindlich auf Zinkmangel, was darauf hindeutet, dass auch Menschen, die heterozygot für dieses Gen sind, sehr empfindlich auf Zinkmangel reagieren könnten (Andrews GK 2008).

Mutationen im SLC39A -Gen verursachen das Krankheitsbild der Acrodermatitis enteropathica (AE), eine seltene rezessiv-letale genetische Erkrankung des Menschen. Etwa die Hälfte der Missense-Mutationen, die AE verursachen, treten innerhalb der großen N-terminalen extrazellulären Domäne (ECD) auf.

Zink ist ein essentielles Spurenelement – es wird für Hunderte Enzyme, das Immunsystem, Wachstum und Wundheilung benötigt (Ogawa Y et al. 2018).

Es konnte gezeigt werden, dass ZIP4 an Tumorwachstum, Metastasierung, Arzneimitteltoleranz und verschiedenen anderen Prozessen beteiligt ist. Die meisten Studien legen nahe, dass ZIP4 das maligne biologische Verhalten von Tumoren über Zinkionen als sekundären Botenstoff reguliert. ZIP4 bindet selbst an Ephrin-B1, um die Tumormetastasierung zu regulieren.

ZIP4 wird als möglicher Biomarker oder Therapieansatz erforscht (Guo H et al. 2024).

1. Andrews GK (2008) Regulation and function of Zip4, the acrodermatitis enteropathica gene. Biochem Soc Trans 36:1242-1246.
2. Guo H et al. (2024) Research progress on the molecular structure, function, and application in tumor therapy of zinc transporter ZIP4. Int J Biol Sci 20:5910-5924.
3. Ogawa Y et al. (2018) Zinc and Skin Disorders. Nutrients 10:199.
4. Zhang T et al. (2019) The histidine-rich loop in the extracellular domain of ZIP4 binds zinc and plays a role in zinc transport. Biochem J 476:1791-1803.