UV-sensitives Syndrom Q82.1

Hereditäre DNA-Reparaturdefekte; Genodermatosen; Nukleotidexzisionsreparatur-Defekte; Kopienzahlvariationssyndrom;

Das UV-sensitive Syndrom (UV(S)S) ist eine autosomal-rezessive Genodermatose, die durch Lichtempfindlichkeit und einen Defekt der transkriptionsgekoppelten Reparatur (TCR) gekennzeichnet ist (Mutation im UVSSA-Gen), einem Teilweg der Nukleotid-Exzisionsreparatur, der transkriptionsblockierende DNA-Schäden rasch beseitigt.

Das UV-sensitive Syndrom ist durch eine ausgeprägte kutane Lichtempfindlichkeit und eine gestörte Reparatur UV-induzierter DNA-Schäden in transkribierten Genen gekennzeichnet. Im Unterschied zum Cockayne-Syndrom fehlen neurologische, entwicklungsbezogene und progeroide Veränderungen. Anders als bei Xeroderma pigmentosum ist bislang kein wesentlich erhöhtes Hautkrebsrisiko nachgewiesen.

Prävalenz: extrem selten; weltweit sind nur wenige Patienten beschrieben.

Ursächlich sind biallelische pathogene Varianten in Genen der transkriptionsgekoppelten Nukleotidexzisionsreparatur (transcription-coupled nucleotide excision repair, TC-NER):

• UVSSA-Gen: UV-stimulated scaffold protein A rekrutiert USP7 und stabilisiert ERCC6/CSB am blockierten Transkriptionskomplex
• ERCC8-Gen: das von diesem Gen kodierte Protein (CSA) ist ein Bestandteil eines ubiquitinregulierenden TC-NER-Komplexes
• ERCC6-Gen: CSB eerkennt beziehungsweise verarbeitet die an einer DNA-Läsion blockierte RNA-Polymerase II

Am häufigsten werden Varianten im UVSSA-Gen beschrieben. Seltene, spezifische Varianten in ERCC8 oder ERCC6 können ebenfalls einen UVSS-Phänotyp verursachen, obwohl Veränderungen derselben Gene typischerweise mit dem Cockayne-Syndrom assoziiert sind.

UV-Strahlung erzeugt vor allem Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere und 6-4-Photoprodukte. Liegt eine solche Läsion im transkribierten Strang eines aktiven Gens, bleibt die RNA-Polymerase II funktionslos. Normalerweise rekrutieren ERCC6/CSB, ERCC8/CSA und UVSSA den Reparaturapparat, sodass die Läsion entfernt und die Transkription wieder aufgenommen wird. Beim UV-sensitiven Syndrom ist diese transkriptionsgekoppelte Reparatur gestört.

Die globale Genomreparatur bleibt dagegen weitgehend erhalten. Hierdurch erklärt sich wahrscheinlich das gegenüber Xeroderma pigmentosum deutlich geringere Tumorrisiko.

Die Erkrankung manifestiert sich gewöhnlich bereits im Säuglings- oder frühen Kindesalter.

Klinisch kennzeichnet sich das Syndrom durch:

• ausgeprägte Photosensitivität
• rasch auftretendes, teilweise mehrere Tage anhaltendes Erythem nach geringer Sonnenexposition;
• sonnenbrandähnliche Reaktionen
• vermehrte Lentigines beziehungsweise sommersprossenartige Pigmentierungen an lichtexponierter Haut
• umschriebene Hyper- und Hypopigmentierungen
• gelegentlich trockene Haut

In Abgrenzung zu dem  verwandten Cockayne-Syndrom fehlen:

Mikrozephalie; Wachstums- und Entwicklungsverzögerung; geistige Entwicklungsstörung; neurologische Degeneration, Hörverlust, Retinopathie, Kachexie und progeroider Habitus, schwere Multiorganmanifestationen.

In Abgrenzunge Xeroderma pigmentosum fehlt:

ein erhöhtes Risiko für Basalzellkarzinome, Plattenepithelkarzinome oder Melanome nachgewiesen. Aufgrund der extrem geringen Fallzahl lässt sich ein geringfügig erhöhtes Langzeitrisiko jedoch nicht sicher ausschließen.

Völlig unspezifisch. In chronisch lichtexponierter Haut können unspezifische Zeichen einer aktinischen Schädigung sowie eine vermehrte oder unregelmäßige epidermale Pigmentierung nachweisbar sein.

Die Diagnose ergibt sich aus der Kombination von:

früh einsetzender ausgeprägter Photosensitivität

Lentignes in lichtexponierter Haut

Fehlen neurologischer und entwicklungsbezogener Symptome

molekulargenetischem Nachweis biallelischer pathogener Varianten in UVSSA, ERCC8 oder ERCC6.

Funktionelle Zelldiagnostik: Kultivierte Fibroblasten zeigen typischerweise:

• erhöhte zelluläre Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung;
• verminderte Wiederaufnahme der RNA-Synthese nach UV-Bestrahlung (recovery of RNA synthesis, RRS);
• defekte transkriptionsgekoppelte Nukleotidexzisionsreparatur;
• weitgehend normale globale Nukleotidexzisionsreparatur;
• meist normale oder annähernd normale unplanmäßige DNA-Synthese (unscheduled DNA synthesis, UDS).

Differenzialdiagnostisch wichtige Abgrenzungen:

• Xeroderma pigmentosum: massive Pigmentstörungen, frühe Haut- und Augentumoren; Defekt meist auch der globalen Genomreparatur
• Cockayne-Syndrom: Wachstumsstörung, Mikrozephalie, neurologische Degeneration, Hör- und Augenbeteiligung, progeroider Habitus
• XP/Cockayne-Überlappungssyndrom: Kombination aus ausgeprägter kutaner Photosensitivität und neurologisch-progeroiden Veränderungen
• Trichothiodystrophie: brüchiges, schwefelarmes Haar, Ichthyose, Entwicklungsstörungen; typisches „Tiger-tail“-Muster
• Rothmund-Thomson-Syndrom: Poikilodermie, Kleinwuchs, Skelettanomalien, erhöhte Tumordisposition
• Erythropoetische Protoporphyrie: schmerzhafte phototoxische Reaktionen meist ohne ausgeprägte Lentiginose; erhöhte Protoporphyrinwerte
• Lichturtikaria/polymorphe Lichtdermatose: erworbene akut nach UV-Exposition auftretende Photodermatosen ohne DNA-Reparaturdefekt

Eine kausale Therapie steht nicht zur Verfügung. Entscheidend ist ein konsequenter lebenslanger UV-Schutz:

• Meidung intensiver Sonnenexposition
• dicht gewebte, UV-protektive Kleidung
• breitkrempige Kopfbedeckung
• UV-Schutzbrille
• Breitspektrum-Sonnenschutzmittel mit sehr hohem Lichtschutzfaktor
• UV-Schutzfolien an Fenstern und Fahrzeugen
• Vermeidung künstlicher UV-Quellen
• regelmäßige dermatologische Ganzkörperuntersuchungen
• konsequente Behandlung aktinischer Hautveränderungen;
• Kontrolle und gegebenenfalls Substitution von Vitamin D
• genetische Beratung der Familie

Bei konsequentem Lichtschutz ist die Prognose im Allgemeinen günstig. Wachstum, geistige Entwicklung und Lebenserwartung sind nach bisheriger Kenntnis nicht wesentlich beeinträchtigt. Ein Übergang in ein Cockayne-Syndrom ist nicht zu erwarten; allerdings sollten sehr junge Patienten mit Varianten in ERCC6 oder ERCC8 anfänglich eine neurologische Verlaufsbeobachtung einhalten.

Das Cockayne-Syndrom ist eine verwandte Erkrankung mit defekter TCR und umfasst zwei Komplementationsgruppen, das Cockayne-Syndrom (CS)-A und CS-B, die durch Mutationen in den Genen ERCC8 (CSA) bzw. ERCC6 (CSB) verursacht werden.

UV(S)S umfasst drei Gruppen: UV(S)S/CS-A, UV(S)S/CS-B und UV(S)S-A, die durch Mutationen in den Genen ERCC8, ERCC6 bzw. einem noch nicht identifizierten Gen verursacht werden.

Das vorhergesagte menschliche Gen UVSSA (früher bekannt als KIAA1530) korrigiert defekte TCR in UV(S)S-A-Zellen.

Bekannt sind drei Nonsense- und Frameshift-Mutationen im UVSSA-Gen bei Personen mit UV(S)S-A, was darauf hindeutet, dass UVSSA das ursächliche Gen für dieses Syndrom ist.

Das UVSSA-Protein bildet einen Komplex mit USP7, stabilisiert ERCC6 und stellt nach UV-Bestrahlung die hypophosphorylierte Form der RNA-Polymerase II wieder her.

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