ERCC8-Gen

Das ERCC8-Gen (ERCC8 steht für: Excision Repair Cross Complementing 8) ist ein Protein-kodierendes Gen, das auf Chromosom 5q12.1 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte gleichnamige Protein (dieses Protein wird traditionell noch als CSA-Protein bezeichnet), ist Bestandteil des "transcription-coupled nucleotide excision repair" (TC-NER). Dieser Reparaturweg entfernt DNA-Schäden, welche die Transkription aktiver Gene blockieren, insbesondere UV-induzierte Pyrimidindimere. Für das ERCC8-Gen Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die für verschiedene Isoformen kodieren.

Das ERCC8-Gen  kodiert für ein WD-Repeat-Protein das bei der DNA-Reparatur als molekularer Adapter fungiert und das „Cockayne-Syndrom-Typ-B-Protein (CSB)“ mit der p44-Untereinheit des Transkriptionsfaktors IIH verbindet. Das Protein ist auch als DNA-Exzisionsreparaturprotein ERCC-8 bekannt und enthält WD40-Repeat- sowie PAC1/LIS1-ähnliche Domänen. Es befindet sich im Zellkern, in der Kernmatrix, im Chromosom und an Stellen mit DNA-Schäden.

Durch seine Wechselwirkungen von Cockayne-Syndrom-Typ-B-Protein (CSB) und p44 unterstützt ERCC8 die transkriptionsgekoppelte Nukleotid-Exzisionsreparatur sowie die DNA-Schadensantwort und ist zudem am Proteasom-vermittelten, Ubiquitin-abhängigen Proteinabbau beteiligt. Diese Funktionen ordnen es in Signalwege ein, die mit der positiven Regulation der DNA-Reparatur und der Regulation der Transkription in Verbindung stehen. Expressionsmessungen zeigen eine RNA-Expression im Bindegewebe, im endokrinen System und im männlichen Fortpflanzungssystem, wobei eine Proteinexpression im Gehirn und im Magen-Darm-Trakt berichtet wird. Die betroffenen Zellen reagieren ungewöhnlich empfindlich auf ultraviolette Strahlung und weisen Defekte bei der Reparatur transkriptionell aktiver Gene auf.

Es gibt 169 menschliche Phänotypen für das Gen ERCC8, die mit folgenden Bereichen in Zusammenhang stehen: Anormale Zellphänotypen, Blut und blutbildendes Gewebe, Herz-Kreislauf-System, Verdauungssystem, Ohr, Endokrines System, Auge, Urogenitalsystem, Wachstum, Kopf oder Hals, Immunsystem, Integument, Gliedmaßen, Stoffwechsel/Homöostase, Bewegungsapparat sowie Nervensystem, die 316 hierarchischen übergeordneten Begriffen zugeordnet sind. Biallelische pathogene Varianten verursachen das Cockayne-Syndrom Typ A. Dabei können unterschiedliche klinische Schweregrade auftreten:

• klassisches Cockayne-Syndrom, klinischer Typ I
• schweres, früh beginnendes Cockayne-Syndrom, klinischer Typ II
• mildes beziehungsweise spät manifestes Cockayne-Syndrom, klinischer Typ III

Cockayne-Syndrom A (CSA) [MIM:216400]: Eine seltene Erkrankung, die durch Hautempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, abnormales und verlangsamtes Wachstum, kachektischen Zwergwuchs, progeroides Erscheinungsbild, progressive pigmentäre Retinopathie und sensorineurale Schwerhörigkeit gekennzeichnet ist. Es kommt zu einer verzögerten neurologischen Entwicklung und einer schweren, fortschreitenden neurologischen Degeneration, die zu einer geistigen Behinderung führt. Es werden zwei klinische Formen (Schweregrade) unterschieden:

Bei dem Cockayne-Syndrom Typ 1 sind die Symptome progressiv und treten typischerweise innerhalb der ersten Lebensjahre in Erscheinung. Das seltenere Cockayne-Syndrom Typ 2 ist durch schwerwiegendere Symptome gekennzeichnet, die bereits pränatal auftreten. Das Cockayne-Syndrom weist gewisse Überschneidungen mit bestimmten Formen des Xeroderma pigmentosum auf. Im Gegensatz zum Xeroderma pigmentosum zeigen Patienten mit Cockayne-Syndrom jedoch keine vermehrte Sommersprossenbildung oder andere Pigmentierungsstörungen der Haut und weisen kein signifikant erhöhtes Hautkrebsrisiko auf. 

UV-sensitives Syndrom 2 (UVSS2) [MIM:614621]: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Hautlichtempfindlichkeit und auffälliger  Sommersprossenbildung ohne neurologische Anomalien oder Hauttumoren gekennzeichnet ist.

Bemerkenswerterweise können Varianten desselben Gens zwei sehr unterschiedliche Phänotypen verursachen:

• ausgeprägte neurologische und systemische Degeneration beim Cockayne-Syndrom,
• weitgehend isolierte Photosensitivität beim UV-sensitiven Syndrom.

Entscheidend ist offenbar weniger der vollständige Ausfall der klassischen DNA-Reparatur als vielmehr, welche Restfunktionen des CSA-Proteins in Transkription, mitochondrialer Homöostase und zellulärer Stressantwort erhalten bleiben. Frühere Assoziationen einzelner ERCC8-Polymorphismen mit altersabhängiger Makuladegeneration oder bestimmten Tumorerkrankungen gelten dagegen nicht als gesicherte monogene ERCC8-Erkrankungen.

Wichtig ist die terminologische Trennung: „Typ A“ bezeichnet das betroffene Gen beziehungsweise die Komplementationsgruppe ERCC8, während die römischen Typen I–III den klinischen Schweregrad beschreiben. Sehr schwere ERCC8-Varianten können bereits pränatal oder neonatal einen COFS-ähnlichen Phänotyp (cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome) hervorrufen. Das klassische COFS-Syndrom Typ 1 ist jedoch primär mit ERCC6/CSB und nicht regelhaft mit ERCC8 assoziiert.

1. Cleaver JE (2012). Photosensitivity syndrome brings to light a new transcription-coupled DNA repair cofactor. Nat Genet 44:477-481
2. Laugel V et al. (2010) Mutation update for the CSB/ERCC6 and CSA/ERCC8 genes involved in Cockayne syndrome. Hum Mutat 31:113-126.
3. Zhang X et al. (2012)  Mutations in UVSSA cause UV-sensitive syndrome and destabilize ERCC6 in transcription-coupled DNA repair. Nat Genet 44:593-597.