TRPM7

Zuletzt aktualisiert am: 02.12.2020

This article in english

Synonym(e)

Transienter Rezeptorpotenzial Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied7; TRPM7, ALSPDC, CHAK, CHAK1, LTRPC7, LTrpC-7, TRP-PLIK, transient receptor potential cation channel subfamily M member 7

Definition

TRPM7 ist das Akronym für „Transienter Rezeptorpotenzial-Kationenkanal, Unterfamilie M, Mitglied 7“. TRPM7 wurde in jedem bisher untersuchten Säugetiergewebe gefunden (Fleig A et al. 2014) und wird somit ubiquitär exprimiert. Der Kationenkanal ist wie die meisten TRPMs für Calcium und Magnesium durchlässig. TRPM7 und TRPM6 sind entscheidend an der Aufrechterhaltung der Ganzkörper- und zellulären Mg2+-Homöostase und der Sicherstellung der normalen Funktion von Organen wie Herz und Niere beteiligt (Cuffe JS et al. 2015). Das gleichnamige Gen ist auf Chromosom 15q21.2 lokalisiert. TRPM7 ist eine Fusionsprotein mit einer Ionentransportdomäne und einer enzymatisch aktiven Kinasedomäne (Chanzyme =  channel + kinase). Die Kinase-Aktivität ist essentiell für die Kanalfunktion.

Allgemeine Information

TRP-Kanäle sind phylogenetisch gesehen frühzeitig angelegte Signalwege (sie können bereits in Hefezellen nachgewiesen werden). Der erste TRP-Kanal wurde 1989 im Zusammenhang mit der visuellen Wahrnehmung bei Drosophila melanogaster identifiziert. In einer Mutante von Drosophila  (trp343) war nachweisbar, dass deren Photorezeptoren auf Lichtreize nur mit einem transienten, d.h. schnell inaktivierenden Membranstrom reagierten. Im nicht-mutierten Wildtyp hingegen persistierte der Stromfluss, solange Licht auf den Photorezeptor traf. Das mutierte Protein –TRP-  wurde 1989 kloniert. Somit bezieht sich der Name „transient receptor potential“ – TRP- auf die Beschreibung eines Phänotyps einer Mutante der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. TRP-Kanäle üben sowohl bei Vertebraten als auch bei Nicht-Vertebraten wichtige Funktionen in primären Signalwegen für den regulierten Einstrom von Ca2+ in eine Zelle aus. TRP-Kanäle spielen beim Menschen eine wichtige Rolle bei der Empfindung verschiedener Arten von  Geschmack (süß, bitter, umami) sowie bei der Wahrnehmung von Schmerz, Wärme, Hitze oder Kälte, von Druck und Lichtes wird angenommen, dass sich einige TRP-Kanäle im Körper wie mikroskopische Thermosensoren verhalten. Bisher wurden bei Säugetieren 28 TRP-Kanal-Gene identifiziert (Nilius B et al. 2011).

TRPMs sind (bis auf TRPM4 und TRMP5) Ca(2+)-permeable Kationenkanäle, die vorwiegend an der Plasmamembran einer Zelle lokalisiert sind. Die strukturelle Maschinerie der TRPM-Kanäle umfasst intrazelluläre N- und C-Termini, 6 Transmembransegmente und eine Porenregion zwischen den Segmenten 5 und 6. Die N-terminale Domäne hat eine konservierte Region, und die C-terminale Domäne enthält ein TRP-Motiv, eine Coiled-coil-Region und, in einigen TRPM-Kanälen, eine enzymatische Domäne. TRPM3 wird, im Gegensatz zu anderen TRPM-Kanälen, durch Sphingosin aktiviert (Farooqi et al. 2011). Ihre Aktivierung löst eine Signaltransduktionskaskade von Mitogen-aktivierten Kinasen und Stimulus-Response-Transkriptionsfaktoren aus.

Pathophysiologie

Ionentransport: Die besonderen biophysikalischen Eigenschaften des Proteins, ermöglichen den zweiwertigen Ionentransport. TRPM7 ist in einer Vielzahl (patho-)physiologischer Prozesse involviert. Mit seiner herausragenden Rolle in der zellulären und systemischen Magnesium-Absorption und Homöostase erweist sich TRPM7 als Schlüsselakteur bei der Embryonalentwicklung, bei ischämischen Prozessen, bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Tumorerkrankungen. TRPM7 ist neben Ca2+ und Mg2+ für eine Reihe von Spurenmetallen durchlässig wie Zn2+, Ni2+, Ba2+, Co2+, Mn2+, Sr2+ und Cd2+. Als Besonderheit des Kanals gilt, dass er bereits durch niedrige millimolare Konzentrationen von intrazellulärem Mg2+ gehemmt wird. Wie jedoch intrazelluläres Mg2+ dem Mg2+-Zustrom entgegenwirkt ist derzeit noch unklar.

TRPM7 und Melanozyten /Melanomzellen: TRPM7 wird wie TRPM1, TRPM2, und TRPM8  von Melanozyten und von Melanomzellen exprimiert. Diese TRP- Kanäle (TRPM1 gilt als wichtigster TRP-Kanal) spielen daher vermutlich eine wichtige Rolle bei der Funktion der Melanozyten und in der Pathophysiologie des malignen Melanoms. Zunächst wurde festgestellt, dass hochmetastatische, undifferenzierte Melanome im Vergleich zu benignen, hochdifferenzierten melanozytäre Naevi eine verminderte Expression von TRPM1 aufweisen. Auch korreliert die TRPM1-Expression positiv mit dem Differenzierungsstatus der Melanozyten und umgekehrt mit der Aggressivität und Tumordicke des malignen Melanoms. Im Gegensatz zu TRPM1 wurden in metastasierenden Melanomzellen bei TRMP7 erhöhte Expressionswerte gefunden.

Makrophagentätigkeit: Die durch TRPM7 vermittelte zytosolischen Ca2+-Erhöhungen sind für die Lipopolysaccharide (LPS) -induzierte Makrophagenaktivierung und-tätigkeit wesentlich. LPS löst TRPM7-abhängige Ca2+-Erhöhungen aus, die für die TLR4-Endozytose und die nachfolgende Aktivierung des Transkriptionsfaktors IRF3 wesentlich sind. TRPM7-defiziente Makrophagen weisen große Defizite in den LPS-induzierten Transkriptionsprogrammen auf, da sie IL-1β und andere wichtige pro-inflammatorische Zytokine nicht produzieren können (Schappe MS et al. 2018).

Hemmung der Kanalfunktion: Zusätzlich zu Mg2+ kann TRPM7 durch andere zweiwertige Kationen, Polyamine und Protonen sowie durch Purin- und Pyrimidin-Nukleotidtriphosphate gehemmt werden.

Klinisches Bild

Die Mutation einer identifizierten Autophosphorylierungsstelle im TRPM7 ist bei Patienten von den westpazifischen Inseln mit bestimmten Arten neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert .

Bei Zebrafischen manifestiert sich ein Funktionsverlust von TRPM7 (drTRPM7) in einer Reihe von nicht-tödlichen physiologischen Fehlfunktionen (Jansen C et al. 2016).

Literatur
Für Zugriff auf PubMed Studien mit nur einem Klick empfehlen wir Kopernio Kopernio

  1. Chubanov V et al. (2004) Disruption of TRPM6/TRPM7 complex formation by a mutation in the TRPM6 gene causes hypomagnesemia with secondary hypocalcemia. Proc Nat Acad Sci 101: 2894-2899
  2. Cuffe JS et al. (2015) Differential mRNA expression and glucocorticoid-mediated regulation of TRPM6 and TRPM7 in the heart and kidney throughout murine pregnancy and development. PLoS One:e0117978.
  3. Farooqi A et al. (2011) TRPM channels: same ballpark, different players, and different rules in immunogenetics. Immunogenetics 63: 773-787
  4. Fleig a et al. (2014) TRPM7. Handb Exp Pharmacol 222:521-546.
  5. Hantute-Ghesquier A et al. (2018) TRPM Family Channels in Cancer. Pharmaceuticals (Basel) 11:58.
  6. Jansen C et al. (2016) The coiled-coil domain of zebrafish TRPM7 regulates Mg·nucleotide sensitivity. Sci Rep 6:33459.
  7. Luongo F et al. (2018) TRPM6 is essential for Magnesium Uptake and Epithelial Cell Function in the Colon. Nutrients 18:784.
  8. Mathar I et al. (2014) Handb Exp Pharmacol 222:461-487.
  9. Nilius B et al. (2011) The transient receptor potential family of ion channels. Genome Biol 12:218.
  10. Schappe MS et al. (2018) Chanzyme TRPM7 Mediates the Ca2+ Influx Essential for Lipopolysaccharide-Induced Toll-Like Receptor 4 Endocytosis and Macrophage Activation. Immunity 48:59-74.
  11. Shari L et al. (2010) Nairn, in Handbook of Cell Signaling (Zweite Ausgabe), 2010
  12. van der Wijst J et al. (2014) Mg2+ homeostasis: the balancing act of TRPM6. Curr Opin Nephrol Hypertens 23:361-369.

Weiterführende Artikel (4)

Chanzyme; Melanozyt; TRPM1; TRPM6;
Abschnitt hinzufügen

Zuletzt aktualisiert am: 02.12.2020