Pentraxin 3

Pentraxine sind eine Familie evolutionär hochkonservierter Proteine, die sich durch eine zyklische multimere Struktur auszeichnen (Garlanda C et al. 2005). Pentraxine gehören neben den Molekülen der Komplementkaskade zu den Hauptakteuren des humoralen Arms der angeborenen Immunität. Sie fungieren neben den Kollektinen, den Ficolinen als lösliche Mustererkennungsmolekülen (PRMs) (Wu Q et al. 2020).

Unter den PRMs gehören Pentraxine zu einer Superfamilie evolutionär konservierter, löslicher und multifunktionaler angeborener Mustererkennungsproteine mit regulierenden Eigenschaften bei Entzündungszuständen. Die Superfamilie der Pentraxine verzweigt sich in kurze Pentraxine und lange Pentraxine. Zu den kurzen Pentraxinen gehören das C-reaktive Protein (CRP) und die Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP). Zu der Unterfamilie der langen Pentraxine gehören: das neuronale Pentraxin 1 (NP1 oder NPTX1), das neuronale Pentraxin 2 (NP2 oder NPTX2), der neuronalen Pentraxinrezeptor (NPR), Pentraxin 3 (PTX3) und Pentraxin 4 (PTX4) (Wu Q et al. 2020).

Im Gegensatz zu den klassischen kurzen Pentraxinen C-reaktivem Protein (CRP) und Serumamyloid-P-Komponente (SAP), die überwiegend von Hepatozyten synthetisiert und über den Blutkreislauf im gesamten Körper verteilt werden, kann das prototypische lange Pentraxin 3 (PTX3) von einer Vielzahl von Zelltypen in den peripheren Geweben produziert werden. Obwohl PTX3 ursprünglich als Produkt von vaskulären Endothelzellen und Fibroblasten beschrieben wurde, wird es vor allem von Makrophagen und myeloischen dendritischen Zellen (DCs) sekretiert. Darüber hinaus liegt es in einer funktionsfähigen „fertigen“ Form in Granula von Neutrophilen gespeichert vor und wird bei mikrobieller Stimulation sofort freigesetzt. MiRNAs, Zytokine, Transkriptionsfaktoren und Medikamente können die Expressionsstärke von PTX3 modulieren (Nauta AJ et al. 2005; Giacomini A et al. 2018;Yu LM et al. 2018).

PTX3 spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der angeborenen Immunität, indem es eine opsonische Aktivität ausübt, die Komplementaktivierung moduliert und neutrophile extrazelluläre Fallen (NETs) bildet und reguliert (Wu Q et al. 2020). PTX3 bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (FGF-2), einen angiogenen Faktor aus der Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), und wirkt als natürlicher Angiogenese-Inhibitor (Rusnati M et al. 2004). Darüber hinaus konnte PTX3 bei saurem pH-Wert an Fibrinogen/Fibrin und Plasminogen binden und die Plasmin-vermittelte Fibrinolyse erhöhen, was eine Voraussetzung für eine angemessene Reparatur ist.

Bemerkenswert ist, dass PTX3 in vielen Tumorarten, wie Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Leberzellkarzinom, Gliom, Melanom und Liposarkom, überexprimiert wird (Wu Q et al. 2020).

Außerdem wurde nachgewiesen, dass PTX3 an der Entstehung, Angiogenese, metastatischen Ausbreitung und Immunmodulation von Tumoren beteiligt ist (Giacomini A et al. 2018).

Genetische Varianten von PTX3: Das menschliche PTX3-Gen befindet sich auf Chromosom 3q25, ist 1861 Basenpaare lang und hat drei Exons und zwei Introns. Das erste und zweite Exon kodieren das Leader-Peptid und die N-terminale Domäne, während das dritte Exon die C-terminale Pentraxin-Domäne kodiert.

Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in PTX3 stehen in engem Zusammenhang mit der Anfälligkeit und Entwicklung einiger infektiöser und neoplastischer Erkrankungen. Bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist der Genotyp rs1840680 AA signifikant mit einem erhöhten Risiko für pulmonale Aspergillose assoziiert. Umgekehrt ist der Genotyp rs3816527 AA möglicherweise mit einem geringeren Risiko für pulmonale Kryptokokkeninfektionen verbunden ((Wu Q et al. 2020).

Bemerkenswert ist, dass PTX3 an verschiedene Liganden/Rezeptoren mit unterschiedlichen Strukturen und Quellen binden kann, was möglicherweise von seinen strukturellen Eigenschaften abhängt. Das disulfidgebundene Tetramer und das Tetramer, das aus einem Dimer von Dimeren in der N-terminalen Domäne des PTX3-Proteins besteht, konnten jeweils an ein einzelnes FGF-2-Molekül binden. FGF-2 ist ein proangiogener Faktor, und PTX3 könnte als angiogener Inhibitor wirken, indem es FGF-2 antagonisiert (Inforzato A et al. 2010).

1. Garlanda C et al. (2005) Pentraxins at the crossroads between innate immunity, inflammation, matrix deposition, and female fertility. Annu Rev. Immunol 23: 337-366
2. Giacomini A et al. (2018) Long pentraxin 3: a novel multifaceted player in cancer. Biochim Biophys. Acta Rev. Cancer 1869: 53-63
3. Inforzato A et al. (2010) The angiogenic inhibitor long pentraxin PTX3 forms an asymmetric octamer with two binding sites for FGF2. J Biol Chem 285: 17681-17692
4. Lit
5. Nauta AJ et al. (2005) Human renal epithelial cells produce the long pentraxin PTX3. Kidney Int 67: 543-553
6. Rusnati M et al. (2004) Selective recognition of fibroblast growth factor-2 by the long pentraxin PTX3 inhibits angiogenesis. Blood 104: 92-99
7. Wu Q et al. (2020) Pentraxin 3: A promising therapeutic target for autoimmune diseases. Autoimmun Rev 19:102584.
8. Yu LM; et al. (2018)  MicroRNA-224 inhibition prevents progression of cervical carcinoma by targeting PTX3. J Cell Biochem 119 : 10278-10290