MSH6-Gen

Das MSH6-Gen (MSH6 steht für: MutS Homolog 6) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chomosom 2p16.3 lokalisiert ist. Es wurden Transkriptvarianten beschrieben, die für verschiedene Isoformen kodieren. Zu den assoziierten Signalpfaden gehören DNA-Reparaturpfade, das gesamte Netzwerk und die Basen-Exzisionsreparatur. Ein wichtiger Paralog dieses Gens ist MSH2.

Das MSH6-Gen kodiert ein Mitglied der MutS-Familie zur Reparatur von DNA-Fehlpaarungen (s.u. Mismarch-Reparatursystem). In E. coli hilft das MutS-Protein bei der Erkennung von nicht übereinstimmenden Nukleotiden (mismatch) vor deren Reparatur. In den MutS-Homologen gibt es eine hoch konservierte Region von etwa 150 aa, das sogenannte Walker-A-Adenin-Nukleotid-Bindungsmotiv.

Das kodierte MSH6-Protein bildet in Heterodimerisierung mit dem MSH2-Protein einen Mismatch-Erkennungskomplex, der als bidirektionaler molekularer Schalter fungiert, der ADP und ATP austauscht, wenn DNA-Fehlpaarungen gebunden und getrennt werden.

Das kodierte Protein ist ein Komponente des post-replikativen DNA-Mismatch-Reparatursystems (MMR).

MSH6 heterodimerisiert mit MSH2 zur Bildung von MutS alpha, das an DNA-Fehlpaarungen bindet und so die DNA-Reparatur einleitet. Wenn es gebunden ist, biegt MutS alpha die DNA-Helix und schirmt etwa 20 Basenpaare ab. Es erkennt Fehlpaarungen einzelner Basen und Dinukleotid-Insertions-Deletions-Schleifen (IDL) in der DNA. Nach der Bindung der Fehlpaarung bildet es einen ternären Komplex mit dem Heterodimer MutL alpha, von dem man annimmt, dass es für die Steuerung der nachgeschalteten MMR-Ereignisse, einschließlich Strangunterscheidung, Exzision und Resynthese, verantwortlich ist. ATP-Bindung und -Hydrolyse spielen eine zentrale Rolle bei den Funktionen der Mismatch-Reparatur.

Die mit MutS alpha assoziierte ATPase-Aktivität reguliert die Bindung ähnlich wie ein molekularer Schalter: Nicht übereinstimmende DNA provoziert einen ADP-->ATP-Austausch, was zu einem erkennbaren Konformationswechsel führt, der MutS alpha in eine gleitende Klammer verwandelt, die zur hydrolyseunabhängigen Diffusion entlang des DNA-Rückgrats fähig ist. Dieser Übergang ist für die Mismatch-Reparatur entscheidend.

MutS alpha könnte auch eine Rolle bei der Reparatur homologer DNA-Rekombinationen spielen.

Rekrutiert auf Chromatin in G1 und der frühen S-Phase über seine PWWP-Domäne, die spezifisch trimethyliertes 'Lys-36' von Histon H3 (H3K36me3) bindet: frühe Rekrutierung auf Chromatin, um repliziert zu werden, was eine schnelle Identifizierung von Mismatch-Reparatur ermöglicht, um die DNA-Mismatch-Reparaturreaktion einzuleiten.

Mutationen in dem MSH6-Gen können mit verschiedenen hereditären Tumorentitäten in Verbindung gebracht werden, so in dem erblichen nichtpolypösen Dickdarmkrebs, in dem kolorektalem Karzinom, und dem Endometriumkarzinom. Zu den weiteren Krankheiten, die mit MSH6 assoziiert sind, gehört das Lynch-Syndrom (s.a. Muir-Torre-Syndrom: Beim Muir-Torre-Syndrom einer seltene autosomal-dominante Genodermatose, die durch das Auftreten von Talgdrüseneoplasien und/oder Keratoakanthome sowie viszerale Malignome gekennzeichnet ist, finden sich in der Regel Keimbahnmutationen in den DNA-Mismatch-Reparaturgenen MSH2 und, wenn auch seltener in MLH1/Mahalingam M 2017).

1. Drummond JT et al. (1995) Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells. Science 268:1909-1912.
2. Hempel C et al. (2025) Clinical and histopathological features of advanced cutaneous squamous cell carcinoma with varying responses to cemiplimab. J Dtsch Dermatol Ges 23:30-37.
3. Botticelli A et al.(2021) Anti–PD-1 and Anti–PD-L1 in Head and Neck Cancer: A Network Meta-Analysis. Front. Immunol 12:705096.
4. Gambichler T et al. (2021) Mismatch Repair Protein Expression and Microsatellite Instability in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Curr Oncol 28:3316-3322.
5. Mahalingam M (2017)  MSH6, Past and Present and Muir-Torre Syndrome-Connecting the Dots. Am J Dermatopathol 39:239-249.
6. Rettig EM et al.(2015) Epidemiology of Head and Neck Cancer. Surg Oncol Clin N Am 24:379–396.
7. Traver S et al. (2015) MCM9 Is Required for Mammalian DNA Mismatch Repair. Mol Cell 59:831-839.