Lymphoproliferatives Syndrom Typ 2 D47.9

Das Lymphoproliferative Syndrom Typ 2, auch bekannt als CD27 Defizienzsyndrom – LPFS- ist eine autosomal rezessive Immunschwächekrankheit, die durch eine homozygote Mutation im CD27-Gen (186711) auf Chromosom 12p13 hervorgerufen wird.

Das Immundefizienzsyndrom geht mit einer anhaltenden symptomatischen EBV-Virämie, Hypogammaglobulinämie und einer Beeinträchtigung der spezifischen Antikörperfunktion einher. Diese ergibt sich aus einer gestörten T-Zell-abhängigen B-Zell-Reaktion und einer T-Zell-Dysfunktion. (s.van Montfrans et al. 2012).

Der Phänotyp kann erheblich variieren, von einer asymptomatischen, grenzwertig niedrigen Hypogammaglobulinämie bis hin zu einer voll ausgeprägten symptomatischen systemischen Entzündungsreaktion mit lebensbedrohlichen EBV-bedingten Komplikationen, einschließlich hämophagozytischer Lymphohistiozytose, einer lymphoproliferativen Störung, und malignem Lymphom (Salzer et al. 2013).

Frühe Kindheit (Van Montfrans et al. 2012).

Van Montfrans et al. (2012) berichteten über einen 21-jährigen Mann marokkanischer Abstammung, geboren von blutsverwandten Eltern, mit kombinierter Immundefizienz und anhaltender symptomatischer EBV-Virämie seit der frühen Kindheit. Er stellte sich im Alter von 2,5 Jahren mit Fieber, Lymphadenopathie, Hepatomegalie und EBV-Serokonversion vor. Die Immunglobuline waren zunächst erhöht, fielen aber nach Rückgang der der klinischen Symptome unter dem Normalwert. Nach 6 Monaten wurde eine Ig-Substitutionstherapie eingeleitet, und der Patient hat seither eine unauffällige Krankengeschichte. Die T-Zell-Proliferationstests zeigten initial stark reduzierte mitogen- und antigenspezifische Reaktionen, die im Laufe des folgenden Jahres allmählich auf subnormale bzw. normale Werte anstiegen. Die immunologische Untersuchung ergab ein vollständiges Fehlen von CD27+ auf allen Lymphozyten, obwohl normale naive T-Zellen und umgeschaltete IgG+ und IgA+ B-Zellen vorhanden waren. Die T-Zell-abhängige B-Zell-Reaktion war in vivo und in vitro vermindert. In-vitro-Studien zeigten eine beeinträchtigte proliferative T-Zell-Antwort auf Mitogene, die stark von CD27 abhängen (z. B. CD2; 186990), obwohl proliferative Antworten gegen eine Vielzahl von Recall-Antigenen nachgewiesen werden konnten. Familienanamnestisch wurde ein älterer Bruder mit EBV-induzierter Lymphadenopathie, Fieber, Hepatosplenomegalie und Uveitis entdeckt. Bei diesem Patienten fehlten die T-Zell-Reaktionen auf Mitogene und Antigene. Er entwickelte schließlich eine aplastische Anämie und starb im Kindesalter. Van Montfrans et al. (2012) wiesen auf die phänotypischen Ähnlichkeiten mit der kombinierten variablen Immundefizienz (CVID; 607594) hin.

Seidel (2012) berichtete über ein Mädchen aus einer Wiener Familie türkischer Herkunft, das sich im Alter von 17 Monaten mit einem EBV-assoziierten hämophagozytischen Lymphohistiozytose-Syndrom (HLH) vorstellte, zwei Monate nachdem es eine infektiöse Mononukleose entwickelt hatte. Zu den klinischen Merkmalen gehörten Fieber, Panzytopenie, Organomegalie und vermindertes Fibrinogen. Sie hatte eine systemische Entzündungsreaktion mit einer lymphoproliferativen Störung (LPD) und Hypogammaglobulinämie. Die Behandlung mit hochdosierten Steroiden führte zu einer vorübergehenden Stabilität. Den B-Lymphozyten der Patientin exprimierten CD 27 nicht. Sie hatte mehrere weitere Schübe der lymphoproliferativen Störung, die gut auf Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ansprachen. Eine niedriggradige EBV-Virämie blieb bestehen.

Salzer et al. (2013) berichteten über zwei blutsverwandte libanesische Familien mit LPFS2. In einer Familie stellte sich ein 4-jähriger Junge im Alter von 18 Monaten mit einer EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung und HLH vor. Obwohl die Immunglobulinwerte anfangs normal waren, wurde er später hypogammaglobulinämisch. Er wurde Rituximab behandelt. Bei seiner jüngeren Schwester wurde eine fehlende CD27-Expression und eine EBV-Infektion erst diagnostiziert, nachdem bei ihrem Bruder ein CD27-Mangel festgestellt worden war. In der anderen Familie war der Proband ein 19-jähriger Junge, der sich im Alter von 15 Jahren mit EBV-LPD vorstellte. Er sprach auf Rituximab an, doch 3 Monate später trat die EBV-Virämie erneut auf. Zum Zeitpunkt der Diagnose war er hypergammaglobulinämisch, aber die Immunglobulinwerte sanken langsam. Später wurde ein T-Zell-Lymphom diagnostiziert das mit Rituximab und Chemotherapie behandelt werden musste. Zwei ältere Schwestern starben im Alter von 2 und 22 Jahren an einem vermutlich EBV-bedingten Lymphom.

1. Cohen JI (2015). Primary Immunodeficiencies Associated with EBV Disease. Curr Top Microbiol Immunol 390:241-265.
2. Salzer E et al. (2013) Combined immunodeficiency with life-threatening EBV-associated lymphoproliferative disorder in patients lacking functional CD27. Haematologica 98: 473-478.
3. Seidel MG (2012) CD27: a new player in the field of common variable immunodeficiency and EBV-associated lymphoproliferative disorder? (Letter) J Allergy Clin Immun. 129: 1175.
4. van Montfrans J et al. (2012) CD27 deficiency is associated with combined immunodeficiency and persistent symptomatic EBV viremia. J Allergy Clin Immun 129: 787-793.