JAK2-Gen

Zuletzt aktualisiert am: 19.10.2021

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Synonym(e)

EC 2.7.10.2 4 50; JAK-2; JAK2-gene; Janus Kinase 2; Janus Kinase 2 (A Protein Tyrosine Kinase); JTK10; Tyrosine-Protein Kinase JAK2

Definition

Das JAK2-Gen kodiert eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die eine zentrale Rolle bei der Zytokin- und Wachstumsfaktorsignalisierung spielt. Das JAK2-Gen ist ein Downstream-Target des pleiotropen Zytokins IL6 (Produktion von B-Zellen, T-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen) mit dem Ziel eine Immunantwort oder Entzündung zu erzeugen.

Die primäre Isoform des JAK-2-Genproduktes, die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase besitzt:

  • eine N-terminale FERM-Domäne, die für die Erythropoetin-Rezeptor-Assoziation erforderlich ist,
  • eine SH2-Domäne, die STAT-Transkriptionsfaktoren bindet,
  • eine Pseudokinase-Domäne und
  • eine C-terminale Tyrosinkinase-Domäne.

Die Zytokinbindung induziert die Autophosphorylierung und Aktivierung dieser Kinase. Diese Kinase rekrutiert und phosphoryliert dann Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Proteine. Wachstumsfaktoren wie TGF-beta 1 induzieren ebenfalls die Phosphorylierung und Aktivierung dieser Kinase und die Translokation von nachgeschalteten STAT-Proteinen in den Zellkern, wo sie die Gentranskription beeinflussen. Eine Dysregulation der IL6/JAK2/STAT3-Signalwege führt zu einer erhöhten zellulären Proliferation und zu myeloproliferativen Neoplasmen von hämatopoetischen Stammzellen.

Allgemeine Information

Mutationen im JAK2-Gen werden mit zahlreichen entzündlichen Erkrankungen sowie mit Malignomen in Verbindung gebracht. Die JAK2-V617F-Punktmutation kommt bei versch. myeloproliferativen Erkrankungen vor. In 95 % der Fälle ist sie nachweisbar bei der Polycythaemia vera . In 50–60 % aller Patienten bei der Essentiellen Thrombozythämie und der primären Myelofibrose (frühere Bezeichnung Osteomyelosklerose).

Inflammatory bowel disease (IBD): Weiterhin ist die JAK2- V617F-Punktmutation an der Pathogenese von IBD beteiligt (Asadzadeh-Aghdaei H et al. 2019).

Eine nicht-synonyme Mutation in der Pseudokinase-Domäne des JAK2-Gens unterbricht die inhibitorische Wirkung der Domäne und führt zu einer konstitutiven Tyrosin-Phosphorylierungsaktivität und einer Hypersensitivität gegenüber Zytokin-Signalwegen.

Thromboseneigungen: Nachweislich ist eine Assoziation zwischen der JAK2 V617F-Mutation und verschiedenen Formen der Thrombose. Diese Assoziation ist vergleichbar mit der Assoziation zwischen vererbten Risikofaktoren (Faktor V Leiden) und thrombotischen Ereignissen, jedoch mit einer geringeren Prävalenz der Mutation (Zerjavic K et al. 2010).

Ein Verlust von JAK2 während der Embryogenese ist letal.

Melanom: Bemerkenswert ist der Nachweis eines schlechten klinisches Ansprechen auf die Checkpoint-Blockade mit Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörpern die mit einer erworbenen IFNγ-Resistenz in Verbindung gebracht wurde. Diese schützt die Tumorzellen vor der antiproliferativen und pro-apoptotischen Zytokinaktivität. Diesen IFNγ-resistenten Melanomzellen fehlt sehr oft die funktionelle Expression des IFNγ-Signalweg-Gens JAK2 aufgrund von Gendeletionen oder inaktivierenden Genmutationen (Zaretsky JM et al. 2016; Horn S et al. 2018).

Hinweis(e)

Das JAK2-Gen wie auch sein Genprodukt mit dem IL6/JAK2/STAT3-Signalweg sind ein therapeutisches Ziel um übersteigerte inflammatorischen Reaktionen auf virale Infektionen abzubremsen.

Literatur
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  1. Asadzadeh-Aghdaei H et al. (2019) V617F-independent upregulation of JAK2 gene expression in patients with inflammatory bowel disease. J Cell Biochem 120:15746-15755.
  2. Baxter EL et al.(2005) Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 365: 1054–1061.
  3. Horn S et al. (2018) Tumor CDKN2A-Associated JAK2 Loss and Susceptibility to Immunotherapy Resistance. J Natl Cancer Inst 110:677-681. 
  4. Zaretsky JM et al. (2016) Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. N Engl J Med 375:819-829. 
  5. Zerjavic K et al. (2010) Is the JAK2 V617F mutation a hallmark for different forms of thrombosis? Acta Haematol. 124:49-56. 

Verweisende Artikel (2)

JAK3-Gen; Primäre Myelofibrose;
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Zuletzt aktualisiert am: 19.10.2021