Ezetimib

Ezetimib (ein Azetidinon) ist eine lipidsenkende Substanz zur Behandlung der Hypercholesterinämie und der seltenen hereditären Siterostämie (Phytosterinämie).

Bedeutung:

Ezetimib ist der bisher erste und einzige Cholesterin-Resorptionshemmer. Es hemmt die Cholesterinresorption im Dünndarm und begrenzt damit die exogene nahrungsabhängige und biläre  Cholesterinzufuhr.

Ezetimib war nach Einführung der Statine/HMG-CoA Reduktasehemmer das erste Medikament zur Lipidsenkung, das einen neuartigen nicht den Statinen vergleichbaren Wirkmechanismus aufweist da es nicht die endogene Cholesterinsynthese hemmt, sondern die exogene Cholesterinzufuhr begrenzt und daher das erste 'Nicht-Statin', das zur Lipidsenkung genutzt werden kann.

Aufgrund der Vorteile (stärkere LDL-C Senkung, schnelleres Erreichen der Zielwerte), die sich durch unterschiedliche und synergistische Effekte zusammen mit Statinen gezeigt haben, hat Ezetimib sich seitdem im Wesentlichen in der  Kombinationstherapie mit Statinen etabliert und ist ein wesentlicher Bestandteil der individualisierten Therapie zum Erreichen der LDL-C Zielwerte entsprechend 2019 ESC/EAS Leitlinien (Mach F et al 2020). Auch ein Kombinationspräparat mit Bempedoinsäure, welche ebenfalls die endogene Cholesterinsynthese hemmt und auch bei Statinunverträglichkeit eingesetzt werden kann, ist seit 2020 zugelassen. 

Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und anderen verwandten Phytosterinen. Ezetimib wirkt am Steroltransporter, dem sog. Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich und im Bürstensaum des Dünndarms lokalisiert ist (Altmann et al 2004). Es kommt zu einer verringerten Aufnahme von exogen zugeführtem und bilären Cholesterin aus dem Darm in den Blutkreislauf (Davis HR und Veltri EP 2007). 

Ezetimib kann daher gut mit Statinen oder Bempedoinsäure kombiniert werden, die die endogene Cholesterinsynthese in der Leber hemmen und hierdurch kann über eine komplementäre Wirkung beider Substanzen eine zusätzliche stärkere Reduktion der Cholesterinwerte erreicht werden als über eine Monotherapie (Ballantyne CM et al 2004). Die Cholesterinsenkung bei Monotherapie mit Ezetimib wird mit ca. 17% (Dujovne CA et al 2002) und in Kombination mit Statinen mit ca 25% angegeben (Gagno C et al 2002). Daneben kommt es zu einer leichten Reduktion der Triglygeride (ca. 8%) und einem leichten Anstieg des HDL Cholesterins (ca. 5%).

In präklinischen und klinischen Studien wurde gezeigt, daß Ezetimib die Resorption von Cholesterin hemmt, jedoch keine Wirkung auf die Resorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D hat (Knoop RH et al 2003).

Ezetimib entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, führt zu signifikanter Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und verbessert HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie (Ballantyne CM et al 2004).

In der Kombinationstherapie mit Statinen zeigt sich eine bessere Wirksamkeit als bei einer Dosiserhöhung einer Statin-Monotherapie. Die LDL-C Werte werde stärker gesenkt und LDL-C Zielwerte können schneller erreicht werden als durch Montherapie mit Statinen. Hierdurch lassen sich Statine 'einsparen' und dosisabhängigen Nebenwirkungen von Statinen begrenzen. 

Die Wirkung von Ezetimib in Kombination mit Bempedoinsäure ist mit einer Senkung des LDL-C von ca 47% (  ) sogar noch stärker als bei Kombination mit Statinen.

Nach anfänglich unklaren Resultaten in Hinblick auf eine Verbesserung des kardiovaskulären Risikos und Endpunkte, zeigte die IMPROVE Studie bei über 18000 Patienten, daß Kombination von Statinen mit Ezetimib (40 mg Simvastatin/10mg Ezetimib) das kardiovaskuläre Risiko nach akutem koronaren Ereignis (ACS) im Vergleich zu Monotherapie mit Statinen (40 mg) wirksam senken kann (Cannon CP et al 2015).

Neuere Metaanalysen bestätigen, Kombinationstherapie Ezetimib mit Statinen verbessert LDL-C Senkung bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil, und geringerem Risiko für Mortalität, schwere kardiovaskuläre Ereignisse und Schlaganfall im Vergleich zu Monotherapie mit Statinen (Banach M et al 2025).

Für Patienten mit Typ 2DM mit extrem erhöhten atherosklerotischem Risiko ergibt sich ein vergleichbares Ergebnis  in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko und Outcome für Monotherapie mit hochdosiert Statinen und Kombinationstherapie Statine/Ezetimib (Kao Y-C et al 2021). 

(Zu kardiovadkulärem Risiko, Morbidität und Mortalität siehe auch Ludwig WD Hsg. Leitfaden AkdÄ 2023).

Ezetimib zeigt auch Wirksamkeit bei seltener homozygoter Sitosterinämie. Es konnte eine signifikante Senkung von Sitosterin und Campesterin in einer Studie mit 50 Patienten nachgewiesen werden.

Zusätzliche Informationen siehe Fachinformation

Rasche Resorption nach oraler Gabe (unabhängig von Nahrungsaufnahme). Wirkung kann innerhalb von ca. 2 Wochen erwartet werden.

Verstoffwechselung überwiegend durch Glukuronidierung zu pharmakologisch aktivem Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid).

C _max für Ezetimib-Glukuronid bach 1-2 Std, für Ezetimib 4-12 Std.

beide Formen haben hohe Plasmaeiweisbindung.

Ezetimib-Glukuronid 80-90% und Ezetimib 10-20% betragen jeweils der im Plasma nachweisbaren Gesamtkonzentration.

Metabolisierung und Abbau erfolgen ganz überwiegend über Glukuronidierung (Phase-II-Reaktion) in Dünndarm und Leber; ausgeprägter enterohepatischer Kreislauf und nur langsame Elimination über die Galle bzw. Darm.

Halbwertszeit ca. 22 Std für Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid

Ausscheidung ca. 78% über den Darm und ca. 11% über die Nieren.

Bei älteren Patienten ist die Plasmakonzentration etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten; jedoch vergleichbare Wirkung und daher keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Kindern ab 6 Jahren liegen klinische Erfahrungen für die Behandlung der homozygoten familiären und heterozygoten familiären Cholesterinämie sowie Sitosterinämie vor (Kinder 6-10 J Monotherapie Ezetimib 10 mg versus Plazebo; Kombinationstherapie mit Simvastatin unter 10 Jahren nicht untersucht; Kinder und Jugendliche 10-17J Kombinatiobstherapie Ezetimib 10 mg + Simvastatin bis zu 40 mg); Pharmakokinetik ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Studien umfassen jeweils nur eine sehr begrente Anzahl von Patienten (138 bzw. 248).

Bei Kindern unter 6 Jahren liegen bislang keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.

Langzeitwirkung der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren, sowie Auswirkungen auf Risikoreduktion, Morbidität und Mortalität später im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

(Alle Angaben und weitere Informationen siehe Fachinfo Stand 2024).

Zusätzlich zu Lebenstilveränderungen d.h. Ernährungsumstellung, Bewegung und ggf. Rauchstopp als Basistherapie

• als Kombinationstherapie zusammen mit Statinen oder als Add on zu bereits bestehender Statintherapie, wenn Zielwerte nicht erreicht werden bei primärer heterozygoter Hypercholesterinämie
• als Kombinationstherapie mit Bempedoinsäure bzw. Add on zu bereits bestehender Therapie mit Bempedoinsäure
• als Montherapie falls Statine ungeeignet sind oder nicht vertragen werden 
• bei seltenen Formen der homozygoten familiären Hypercholesterinämie
• bei seltener homozygoter Siterostämie (Phytosterinämie)
• zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse zusätzlich zu Statinen oder initial in Kombination mit Statinen zur Risikoreduktion weiterer kardiovaskulärer Ereignisse nach akutem Koronarsyndrom und Myokardinfarkt in der Vorgeschichte

Ezetimib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen hierzu keine ausreichenden Daten vor.  Ezetimib ist im Tierversuch plazentagängig. Vorklinische Studien haben im Tierversuch keine schädigenden Wirkungen durch Ezetimib Monotherapie gezeigt. Bei Kombinationstherapie mit Statinen wurden schädigende Wirkungen beobachtet.

Ezetimib darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Tierversuche haben gezeigt, daß Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Beim Nenschen liegen keine ausreichenden Daten vor.

Auswirkungen von Ezetimib auf die Fertilität wurden an Menschen nicht untersucht. Ezetimib hatte im Tierversuch keine Audwirkungen auf die Fertilität.

Dosierung von Ezetimib ist immer 10 mg oral in Tablettenform für Monotherapie als auch in Kombination (mit variabler Konzentration für Statine; für Kombination Bempedoindäure 180mg/10mg; für die entsprechend kombinierte Substanz siehe auch Fachinfo der jeweiligen Substanz bzw. des jeweiligen Kombibationspräparates).

Einnahme kann nahrungsunabhängig erfolgen; fettreiche Nahrung hat wesentlichen keinen Einfluß auf Biotransformation.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Anionenaustauschers muß die Gabe von Ezetimib mind. 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach Einnahme des Anionenaustauschers erfolgen.

Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht notwendig.

Behandlung von Kindern und Jugendlichen falls notwendig nur vom Spezialisten (off-label, da meist keine RCT vorliegen). Es gibt hierzu einige Besonderheiten und Einschränkungen (siehe Kontraindikationen)!

Dosisanpassung für Nierenfunktionseinschränkung nicht notwendig.

Dosisanpassung bei leichter Leberfunktionseinschränkung nicht notwendig; bei moderater und schwerer Leberfunktionseinschränkung ist die Anwendung nicht angezeigt (siehe Kontraindikationen).

Ezetimib ist allgemein gut veträglich. Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, Parästhesien, Müdigkeit, Myopathie, Gelenkbeschwerden, Hautausschlag, Urtikaria werden häufig angegeben und als leicht und reversibel beschrieben.

Anstieg der Serum-Transaminasen ALT und/oder AST, häufiger;  gamma GT gelegentlich; CK häufiger erhöht (Laborkontrollen, bei Anstieg der Transaminasen über 3 fach des oberen Normwertes insb. persistierend oder Zeichen für Leberfunktionsstörung absetzen).

Schwere Nebenwirkungen sind sehr selten: Anaphylaxie (kontraindiziert bei bekannter Überempfindlichkeit bzw. Angioödem in der Vorgeschichte).

Risiko für Myopathien mit Gefahr der Rhabdomyolyse insb. bei Kombination mit Statinen erhöht (Inzidenz laut Herstellerangaben 0.1 % bei Kombination mit Simvastatin, 0.2% bei Statin-Monotherapie). Patienten sollten über Symptome aufgeklärt werden und angwiesen werden diese zu melden.

Bei stark erhöhter CK (≥10 fache der Norm oder mehrfach ≥ 5 - 10 fach Norm) Medikament sofort absetzen.

Bei Kombinationstherapie immer auch Nebenwirkungsprofil der kombinierten Substanz beachten!

Ciclosporin: mit Vorsicht, die Wirkung kann erheblich verstärkt werden, Kontrolle Ciclosporinspiegel, Dosisanpassung.

Antikoagulanzien: Vit K Aufnahme wird ebenfalls über Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Protein reguliert (Takada T et al 2015), daher können sich WW (verstärkte Wirkung von Vit K Antagonisten) mit der Wirkung von Vit K Antagonisten (Warfarin) ergeben (Laborkontrollen, Dosisanpassung od. Vit K Substitution). 

Fibrate: die Kombination von Ezetimib und Fibraten kann zu vermehrter Ausscheidung von Cholesterin in der Galle führen und es besteht die Gefahr von vermehrtem Auftreten von Cholelithiasis und Cholezystitis.

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile oder Anaphykaxie/Angioödem in der Vorgeschichte.
• nicht anwenden während Schwangerschaft und Stillzeit; kontraindiziert insbesondere auch bei Kombination mit Statinen.
• kontraindiziert bei aktiver Lebererkrankung und ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum Transaminasen (insbesondere bei Kombination mit Statinen).
• kontraindiziert bei mittlerer und schwerer Leberfunktionseinschränkung.
• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• bei Anwendung in Kombination mit anderen Substanzen (Statine, Bempedoinsäure u.a. ) Fachinformation des anderen Arzneimittels mit beachten! 

weiter Informationen siehe Fachinformation Ezetrol^®

Monopräparat

Ezetimib 10 mg Ezetrol^® (Zulassung 2002)

Kombibationspräparate:

Ezetimib 10mg/Bempedoinsäure 180mg Nustendi^® (Zulassung 2020)

Ezetimib 10 mg/versch. Statine (Simvastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin) auch in unterschiedlicher Dosis.

Zahlreiche Kombinationspräparate mit unterschiedlichen Statinen auch in unterschiedlicher Dosierung immer mit 10 mg Ezetimib kombiniert, auch als Generika in Deutschland erhältlich. 

Fixkombinationen werden bei der Lipidsenkung als vorteilhaft angesehen, da Langzeittherapie mit weniger Tabletteneinnahme, die Therapietreue erhöht, die wiederum entscheidend ist um ausreichende LDL-Cholesteinsenkung und Risikoreduktion für Atherosklerose zu erreichen!

1. Altmann SW et al. (2004). Niemann-Pick C1 Like 1 Protein Is Critical for Intestinal Cholesterol Absorption. Science 303;5661:1201-1204. DOI: 10.1126/science.1093131
2. Ballantyne CM et. al. (2003). Effect of Ezetimibe Coadministered With Atorvastatin in 628 Patients With Primary Hypercholesterolemia: A Prospective, Randomized, Double-Blind Trial. Circulation 107, 19: 2409-2415. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000068312.21969.C8
3. Banach M et. al.(2025).Impact of Lipid-Lowering Combination Therapie With Statins and Ezetimibe vs Statin Monotherapy on the Reduction of Cardiovascular Outcomes: A Meta-analysis. Mayo Clin Proc. n XXX 2025;nn(n):1-20 n https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2025.01.018.
4. Cannon CP et. al. for the IMPROVE-IT Investigators (2015). Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 372:2387-2397 DOI: 10.1056/NEJMoa1410489.
5. Davis HR and Velti EP. (2007) Zetia: Inhibition of Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) to Reduce Intestinal Cholesterol Absorption and Treat Hyperlipidemia (Review). J Atheroscler Thromb 14:99-108.
6. Dujovne CA et al. (2002). Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 90:1092–1097.
7. Gagno C et al. (2002). Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 90:1084–1091.
8. Kao Y-C et al (2021). Similar major cardiovascular outcomes between pure statin and ezetimibe‑statin in comparable intensity for type 2 diabetes with extremely atherosclerotic risks. Scientifc Reports 11:6697 https://doi.org/10.1038/s41598-021-86090-9.
9. Knoop RH, et. al. for Ezetimib Study Group. (2003). Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 24(8):729-41. doi: 10.1016/s0195-668x(02)00807-2
10. Ludwig WD (Hsg.) (2023). Leitfaden der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Medikamentöse Cholesterinsenkung  zur Vorbeugung  kardiovaskulärer Ereignisse 1. Auflage, Version 2.0 Juli 2023.
11. Mach F et. al. (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020) 41, 111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
12. Takada T et al. (2015). NPC1L1 is a key regulator of intestinal vitamin K absorption and a modulator of warfarin therapy. Science Translational Medicine 7(275): 275ra23. doi:10.1126/scitranslmed.3010329.