Enfortumab vedotin

Enfortumab Vedotin ist ein gegen das Rezeptorprotein Nectin4 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist mit dem Anti-Mikrotubuli-Medikament Monomethylauristatin E konjugiert. Sobald der Antikörper an die Nectin4-exprimierende Zelle bindet, wird das Konjugat internalisiert und das Chemotherapeutikum freigesetzt.

Enfortumab Vedotin (EV) besteht aus einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der gegen Nectin4  gerichtet ist. Nectin4 ist bei einer Reihe von Krebsarten überexprimiert ist (v.a. bei Urothelkarzinom, Colitis ulcerosa und Brustkrebs -s.a. unter NECTIN4-Gen). V.a. bei  muskelinvasivem Blasenkrebs (TCGA-Blasenkrebs) sind NECTIN4-Amplifikationen häufige genomische Ereignisse. >90 % der Patienten mit NECTIN4-Amplifikationen zeigten objektive Reaktionen auf EV. In der multivariablen Cox-Analyse, adjustiert für Alter, Geschlecht und Bellmunt-Risikofaktoren, führten NECTIN4-Amplifikationen zu einer 92-prozentigen Risikoreduktion für den Tod (Hazard Ratio, 0,08 [95 % CI, 0,02 bis 0,34]; P < 0,001) (Klümper N et al. 2024; Eckstein M 2025).

Der EV-Antikörper bindet mit hoher Affinität und Spezifität an Nectin-4-exprimierende Zellen, wodurch eine Kreuzreaktivität mit anderen Nectin-exprimierenden Zellen verhindert wird. Sobald gebundenes EV internalisiert wurde, führt dies zur intrazellulären Freisetzung des Mikrotubuli-störenden Wirkstoffs Monomethylauristatin E (MMAE), was schließlich zur Apoptose der Tumorzelle führt.

In vitro reichte die Bindung von MMAE an menschliche Plasmaproteine von 68% bis 82%. Es ist unwahrscheinlich, dass MMAE stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird. In vitro-Studien weisen darauf hin, dass MMAE ein Substrat von P-Glykoprotein ist. Ein kleiner Teil des aus Enfortumab Vedotin freigesetzten MMAE wird metabolisiert. In vitro-Daten weisen darauf hin, dass der Metabolismus von MMAE hauptsächlich mittels Oxidation durch CYP3A4 erfolgt.

Die mittlere Clearance von ADC bzw. unkonjugiertem MMAE bei Patienten betrug 0,11 l/h bzw. 2,11 l/h. Die Elimination von MMAE schien durch seine Freisetzungsrate aus Enfortumab Vedotin begrenzt zu sein. Die MMAE-Elimination zeigte einen multi-exponentiellen Abfall mit einer Halbwertszeit von 2,6 Tagen. Die Ausscheidung von MMAE erfolgt hauptsächlich mit den Fäzes und zu einem geringeren Anteil mit dem Urin. Nach einer Einzeldosis eines anderen ADC, das MMAE enthielt, wurden über einen Zeitraum von einer Woche ca. 24% des insgesamt verabreichten MMAE in Fäzes und Urin als unverändertes MMAE wiedergefunden

Enfortumab Vedotin (Padcev^®) wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingesetzt, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie und einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben. Enfortumab Vedotin ist zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden.

Die Anwendung von Enfortumab Vedotin wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen, da Enfortumab Vedotin den Fetus schädigen kann. Studien zur Embryo-fetalen-Entwicklung an weiblichen Ratten haben gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Enfortumab Vedotin zu einer verminderten Anzahl lebensfähiger Feten, einer reduzierten Wurfgröße und vermehrten frühen Resorptionen führte.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Enfortumab Vedotin waren:

• Alopezie (48,8%)
• Müdigkeit (46,8 %)
• verminderter Appetit (44,9%)
• periphere sensorische Neuropathie (38,7%)
• Durchfall (37,6 %)
• Pruritus  (33,4 %)
• Geschmacksstörungen (29,9%)
• Anämie (26,5%)
• erniedrigtes Gewicht (23,4%)
• makulopapulöse Exantheme (22,9%)
• trockene Haut (21,6%)
• Erbrechen (18,4%)
• Erhöhte Aspartataminotransferase (15,3%)
• Hyperglykämie (13,1%)
• trockenes Auge (12,8%)
• erhöhte Alaninaminotransferase (12,1%)

Die häufigsten Nebenwirkungen waren:

• Durchfall (2%) und
• Hyperglykämie (2%).

 

Kasuitische Mitteilung über eine kutane UAW unter EV (Fallbericht gekürzt/Krause T et al. 2021): 

68-jähriger Patienten mit progredienten Hautläsionen unter der Therapie mit EV. Er war aufgrund eines 2017 erstdiagnostizierten fortschreitenden Urothelkarzinoms der Harnblase mit hepatischer, pulmonaler, lienaler und lymphogener Metastasierung nach einer induktiven Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin und Zystektomie mit EV gemäß dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt worden.

Mehrere Tage nach der zweiten EV-Gabe entwickelte der Patient einen generalisierten Pruritus, ein papulöses Exanthem der oberen Extremität und palmoplantare Erythrodysästhesie. Daraus entwickelten sich nicht juckende, pralle Vesikeln, betont an Stamm und der oberen Extremität. Exfoliation der Fußsohlen. Unter topischen Glukokortikoiden gute Abheilung. Die Diagnose lautete SDRIFE (symmetrical drug related intertriginous and flexural exanthema). Etwa 12 Wochen nach der ersten Gabe von EV (bis dahin 6 Gaben insgesamt, die letzte 4 Wochen zuvor) entwickelten sich, beugeseitig betont, ein vesikulöses Exanthem an den Unterarmen beidseits. Später disseminierte hautfarbene, pralle Vesikel und Blasen an Armen und Rumpf. Die Schleimhäute waren nicht betroffen, es bestand kein Juckreiz. Serologische Untersuchungen auf BP-180/230- sowie Desmoglein- 1- und -3-Antikörper waren negativ.

Histologie: unregelmäßige Akanthose der Epidermis mit intraepidermalen scharf begrenzten Blasen. Die obere Dermis zeigte ein überwiegend perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat mit verstreuten Eosinophilen und Melanophagen. Die direkte Immunfluoreszenz ergab keinen Nachweis von C3, Fibrinogen oder Immunglobulinen. Nach einer Woche unter topischen Glukokortikoiden waren Vesikel und Blasen vollständig abgeklungen.  

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Enfortumab Vedotin durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Enfortumab Vedotin und Arzneimitteln, die über CYP3A4 (Substrate) metabolisiert werden, birgt kein klinisch relevantes Risiko einer Induktion pharmakokinetischer Interaktionen.

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren ist Vorsicht geboten. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sollen engmaschiger auf Anzeichen für Toxizitäten überwacht werden.

Der Behandlungsstandard für fortgeschrittenes Urothelkarzinom umfasst eine platinbasierte Chemotherapie und Inhibitoren des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) oder des programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1). In der platinrefraktären Situation gilt der Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Pembrolizumab, der auf PD-1 abzielt, als Behandlungsstandard.

1. Eckstein M (2025). NECTIN4-Amplifikation als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Enfortumab-Vedotin. Pathologie (Heidelb) 14. November. Deutsch. doi: 10.1007/s00292-025-01496-w.
2. Klümper N et al. (2024) NECTIN4-Amplifikation tritt häufig in soliden Tumoren auf und sagt das Ansprechen auf Enfortumab Vedotin bei metastasiertem Urothelkarzinom voraus. J Clin Oncol 42:2446-2455.

3. Krause T et al. (2021) Ausgeprägte bullöse Hautreaktion bei metastasiertem Urothelkarzinom unter der Behandlung mit Enfortumab Vedotin: Ein Fallbericht. Zeitschrift der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft 19:1781-1783

4. Wong RL et al. (2022) Enfortumab Vedotin in der Behandlung von Urothelkarzinomen und darüber hinaus. Future Oncol 18:3067-3084.